da Leadership Medica n. 4 del 2007

Premesse

La popolazione nei paesi industrializzati sta invecchiando con un ritmo estremamente rapido. Le Nazioni Unite hanno sancito questo fenomeno definendo il 1999 come "l'anno dell'anziano". Lo stesso termine di "anziano" probabilmente è inadeguato per descrivere ampi gruppi di popolazione che includono soggetti con differenze di quaranta e più anni. Attualmente in Italia il numero di over 65 è stimato essere di 14 milioni di soggetti.
Gli studi prospettici indicano che le condizioni patologiche correlate all'età sono destinate ad un drammatico incremento nella prima metà del terzo millennio.

L’andropausa configura talvolta una "sindrome da interessamento multiorganico"

Tutte le funzioni fisiologiche subiscono un graduale declino col passare del tempo. Nell'uomo si può riscontrare una diminuita sintesi proteica, un decremento della risposta immunitaria, un incremento della massa grassa, ed una perdita della forza muscolare ed una riduzione della densità ossea in analogia a quanto avviene nel sesso femminile . Contemporaneamente si verifica un declino della attività di molti sistemi ormonali come avviene, in particolare per l'uomo per i livelli plasmatici di testosterone. Una diminuzione dei livelli di testosterone plasmatici si osserva infatti nel 7 % degli uomini fra i 40 ed i 60 anni. Questa percentuale sale poi al 20 % nei soggetti fra i 60 e gli 80 anni e al 35 % negli uomini di età superiore agli 80 anni. Indicativamente dopo i 50 anni, il testosterone nel maschio si riduce dell'1 % ogni anno. Con il termine andropausa non si indica un evento analogo alla brusca interruzione dei fenomeni riproduttivi quale ha luogo nel sesso femminile, ma un processo che si instaura più lentamente con declino e variazione dell'attività gonadica e sessuale ma anche di altri apparati, tanto che l'andropausa configura talvolta una "sindrome da interessamento multiorganico". In termini clinici rispetto alla menopausa l'ipogonadismo tardivo presenta caratteristiche proprie, ovvero comporta una parziale e non totale deficienza di produzione di ormoni, insorge lentamente e gli effetti sugli individui sono molto variabili. Tuttavia, il calo del testosterone, al pari del calo degli estrogeni nella donna, comporta un aumento della massa grassa ed una riduzione di quella muscolare, una riduzione della densità minerale e dell'apparato scheletrico, con conseguente osteoporosi e osteopenia. Per osteoporosi si intende una osteopatia, caratterizzata dalla diminuzione quantitativa della massa ossea per unità di volume. Secondo l'OMS si ha osteoporosi quando l'osso presenta una densità ossea inferiore di 2.5 deviazioni standard, rispetto a quella del giovane normale alle indagini densitometriche. L'osteoporosi consiste nella riduzione globale della massa ossea, sia della componente minerale che di quella del collagene, con un rapporto minerale/collagene conservato. L'osteoporosi maschile, come quella femminile, è classicamente divisa in primaria e secondaria. L'osteoporosi primaria è quella che riconosce cause ossee, all'eziopatogenesi della secondaria sottendono invece cause extra ossee; la primaria si distingue in tipo I e tipo II. Il tipo I, che corrisponde, come classificazione, alla post-menopausale del sesso femminile è sostenuto dal deficit degli androgeni ed insorge solitamente tra i 55 e i 75 (quindi insorgenza simile nei due sessi dal punto di vista cronologico); il tipo II (senile) è associato ai processi di invecchiamento e caratterizzato da una parziale resistenza renale all'azione del PTH , con conseguente ridotta sintesi di 1,25(OH)2D e minore assorbimento intestinale di calcio, che insorge nel maschio dopo gli 80 anni. L'osteoporosi secondaria è quella dovuta a cause non ossee e si manifesta in conseguenza di malattie endocrine, assunzione di farmaci o tossici, immobilizzazione, malnutrizione, malattie sistemiche come l'insufficienza renale. Nell'osteoporosi si verifica generalmente un difetto della differenzi azione osteoblastica tale per cui si ha un eccesso di osteoclasti rispetto agli osteoblasti. È stato dimostrato che la diminuzione dell'attività proliferativa osteoblastica potrebbe essere responsabile della ridotta formazione del tessuto osseo nell'uomo con osteoporosi. Nel maschio adulto sembra essere conservato il numero e la funzione degli osteoclasti a cui si associa un declino età-dipendente del numero e della funzione degli osteoblasti. La relazione tra testosterone endogeno e stato del tessuto osseo è ancora poco chiara. La carenza di androgeni probabilmente gioca un ruolo importante in molti casi di osteoporosi maschile. In caso di ipogonadismo, infatti, si è visto che circa il 20 % degli uomini è portatore di fratture vertebrali e più del 50 % di fratture dell'anca. Gli androgeni agiscono direttamente sulle cellule osteoblastiche, sia stimolando la formazione di recettori specifici per il testosterone,sia promovendo la conversione di quest'ultimo in estrogeni tramite l'induzione del citocromo P 450 con successiva produzione di aromatasi. L'attività aromatasica è presente in vitro nelle culture di osteoblasti ed è dimostrata che è in grado di indurre la trasformazione del testosterone in estrogeni. L'importanza dell'aromatasi è sottolineata dagli insuccessi terapeutici della somministrazione di steroidi anabolizzanti non aromatizzabili, come il nandrolone, in uomini con osteoporosi e dalla descrizione di polimorfismi a carico del gene del citocromo P450 e del gene dell'aromatasi in pazienti con ridotta massa ossea. Studi recenti dimostrano con chiare evidenze statistiche che l'omeostasi scheletrica è dipendente non tanto dal gene del recettore degli estrogeni,comunque espresso sull'osteoblasta, ma da quello dell'aromatasi. Gli androgeni stimolano, inoltre, la produzione di citochine e fattori di crescita. Fra questi il TGF-B, potente mitogeno per gli osteoblasti ed inibitore dell'attività e del reclutamento degli osteoclasti. Infine il testosterone inibisce la produzione di IL-6, promotore della osteoclastogenesi 23-24-25. Per la diagnosi e il monitoraggio di questa osteopatia abbiamo concentrato gli studi solo sull'utilizzo di alcune apparecchiature e marcatori biochimici.

Assorbimetria o densitometria a raggi X a doppia energia:

questa procedura si basa sull'impiego di un fascio di raggi X a doppia energia emessi da un tubo catodico.
La macchina è predisposta per l'impiego di specifici algoritmi in grado di analizzare, per ciascuna linea di scansione, l'attenuazione della radiazione da parte del tessuto osseo rispetto a quello molle.
Le sedi elettive sono:
- rachide
- femore
- radio
La densitometria a raggi X a doppia energia è caratterizzata da un elevato grado di risoluzione,con notevole qualità delle immagini ottenute. Ciò consente di ottenere elevata sensibilità e specificità. L'esposizione a dosi di radiazioni ionizzanti è relativamente ridotta (5-7 rem).

Ultrasonografia quantitativa (QUS):

le caratteristiche di dispersione (trasmissione) e le variazioni di velocità ultrasonografiche sono sempre più utilizzate per descrivere le proprietà dell'osso a livello del calcagno, delle falangi e della tibia. Nell'ultrasonografia il paziente non viene esposto a radiazioni ionizzanti. È meno costosa della tecnologia radiografica e le apparecchiature possono essere trasportate. I parametri QUS sono influenzati, oltre che dalla densità, dalla struttura ossea e quindi, in relazione al rapido sviluppo tecnologico delle apparecchiature ultrasonografiche, è ipotizzabile la diagnosi dell'osteoporosi sulla base dei soli reperti della QUS, con possibilità di discriminare tra i difetti dell'architettura ed i deficit della densità ossea. Fosfatasi alcalina ossea (v.n. 2-5 mg): La fosfatasi alcalina ossea è largamente utilizzata come marker della formazione ossea. E' prodotta dagli osteoblasti e può essere usata come un indice della loro attività di neoformazione ossea. Determinerebbe la lisi del pirofosfato, inibitore fisiologico dell'ossificazione. La mancata attività osteoblastica e la relativa diminuita concentrazione di fosfatasi alcalina, individua l'osteoporosi a basso turnover.

N-telopeptide (NTX) (v.n. 5,4 - 24,2 nM/L)

Oligopeptide coinvolto nella formazione delle catene primarie del collagene con lo scopo di stabilizzarne la struttura. Il collagene di tipo I possiede due siti che formano cross-link: uno nella regione amino-terminale l'altro nella regione carbossi-terminale della molecola. Sono stati prodotti anticorpi contro entrambi questi telopeptidi e sono state approntate immuno-determinazioni. Come frammento di degradazione della matrice proteica viene liberato nei fluidi interstiziali dalla attività osteoclastica, di cui è un indice sensibile e specifico. La marcata attività osteoclastica individua l'osteoporosi ad alto turnover. La fosfatasi alcalina ossea e il telopeptide N terminale possono essere utilizzati come parametri di monitoraggio della massa ossea. Penalizzati durante l'invecchiamento anche l'apparato scheletrico e muscolare. L'osteoporosi del maschio configura un quadro clinico emergente sia per la maggior accuratezza diagnostica che per l'aumento della vita media. Studi epidemiologici segnalano che più di un terzo delle fratture di femore interessano il sesso maschile. Gli androgeni in concentrazioni fisiologiche stimolano tramite specifici recettori l'attività osteoblastica ed i processi di deposizione e neoformazione ossea; la diminuzione del testosterone incide rapidamente sulla funzionalità scheletrica. La frattura da osteoporosi- che aumenta come incidenza fino al 14% nei cinquantenni- è causa di morbilità e di aumento della mortalità. Diminuita risulta anche la massa muscolare; il testosterone, infatti, aumenta la sintesi di proteine muscolari e l'induzione di specifici fattori di crescita. Spesso i Pazienti in andropausa esperimentano una diminuita forza muscolare in particolare a carico delle estremità superiori, dei muscoli interfalangei e metacarpali. Da quanto detto si evince l'importanza di una "politica" di prevenzione che permetta, quando necessari, un rapido iter diagnostico e terapeutico. E' necessario tuttavia sottolineare che le modificazioni che si verificano con il passare degli anni, prima fra tutte, appunto, il calo del testosterone, pur riconoscendo momenti comuni a tutta la popolazione maschile, sono influenzate da aspetti genetici e socio-ambientali e quindi sono variabili da soggetto a soggetto. La risposta sessuale presenta delle modificazioni con una dilatazione nel tempo ed un progressivo allungamento delle sue componenti (eccitazione, plateau, orgasmo, risoluzione e periodo refrattario). Il rallentamento della risposta sessuale, nell'uomo, determina la necessità di un tempo maggiore per ottenere l'erezione con la possibilità di mantenere un plateau dell'erezione più prolungato). La fase orgasmica è nella maggior parte dei casi invariata, mentre la fase di risoluzione si caratterizza per la rapidità della detumescenza dopo l'eiaculazione e per l'aumento del periodo refrattario.

Oltre ai cambiamenti specifici della sfera sessuale si osservano:

• Ripresa più lenta e tardiva da eventi traumatici o malattie;
• minor resistenza all'attività fisica per diminuzione delle masse muscolari;
• dal punto di vista psichico si possono riscontrare più facilmente ansietà, depressione, sensazione di solitudine, di declino fisico, di mancata adeguatezza.

A livello del sistema nervoso centrale il decremento del testosterone determina diminuita attività delle aree connesse con la libido e la capacità erettiva.
Ciò spiega perché i pazienti in andropausa lamentano talvolta calo del desiderio. Sul piano diagnostico, tuttavia, sia i segni (testicoli flaccidi e di dimensioni ridotte, perdita di massa muscolare, obesità viscerale) che i sintomi (stanchezza, depressione, irritabilità, disfunzione sessuale) non sono sufficientemente specifici per una diagnosi definitiva.
Inoltre, nonostante esistano numerosi questionari per lo screening dell'ipogonadismo tardivo la loro utilità può risultare limitata soprattutto per la loro bassa specificità diagnostica.

Materiali e metodi

A fronte di un numero stimato di 6-7 milioni di italiani over 65 i dati relativi alle vendite di trattamenti con androgeni risultano essere stazionari se non in calo nell'ultimo biennio con un numero di trattamenti anno stimato in 560.000. Esiste quindi una frattura tra il dato atteso e quello "reale" dei soggetti in trattamento con testosterone. Tra le possibili spiegazioni di questa discrepanza è da ipotizzare una scarsa cultura della classe medica e/o carente consapevolezza della popolazione alle relativamente alle problematiche della andropausa. Per determinare il livello di consapevolezza della popolazione generale sono stati reclutati mediante questionario 150 soggetti maggiorenni ambosessi. I questionari sono stati distribuiti tra i fruitori di servizi ospedalieri in 4 città italiane, distribuendo una versione semplificata dell'Aging Male Symptoms Scale (AMS). I questionari sono stati distribuiti presso l'ufficio ticket da un solo intervistatore. La distribuzione presso l'ufficio ticket è finalizzata ad incontrare una popolazione non selezionata che possa essere il più possibile rappresentativa della popolazione generale, i pazienti, infatti, che afferiscono ad un centro di andrologia, urologia, endocrinologia od ortopedia possono essere "sensibilizzati" alle problematiche dell'invecchiamento maschile ed essere più informati. Sono state intervistati anche soggetti di sesso femminile per verificare se la campagna informativa sulla menopausa potesse avere determinato conoscenze relative alle medicazioni ormonali che avvengono nell'invecchiamento anche nel sesso maschile. La distribuzione del questionario è stata condotta mediante un solo intervistatore allo scopo di uniformare le spiegazioni ai pazienti standardizzando la interpretazione delle risposte.

L'intervistatore ha svolto il ruolo di facilitare la compilazione del questionario accorciando nettamente i tempi necessari incrementando il numero di pazienti intervistati. Il questionario AMS valuta la sfera psicologica, sessuale e somatica tenendo conto dei presupposti della programmazione neurolinguistica (PNL), graduata secondo 5 livelli di consapevolezza del significato degli items. Il questionario AMS è il più diffusamente impiegato in Letteratura ma impiega terminologia a volte ambigua che può non risultare comprensibile per la popolazione generale ed infine richiede per la compilazione un tempo di 30 minuti. Il questionario da noi utilizzato si è basato sull'utilizzo di un linguaggio più empatico e vicino al paziente, favorendo l'apertura di un dialogo e la conoscenza di quelle che sono appunto le aspettative dei pazienti nei confronti, in primis della figura dell'andrologo, ma non meno importante nei confronti della cura stessa. Per la costruzione del nostro questionario abbiamo tenuto conto di tre variabili molto importanti:
-i pazienti non hanno tutti la stessa scolarizzazione
-le età variano su range molto ampi
-I pazienti sono lì principalmente per fare una visita
In base a queste variabili abbiamo quindi evitato di porre un questionario troppo lungo e con domande aperte in quanto si poneva il rischio che i pazienti non accettassero di collaborare , a causa di un'eccessiva richiesta sia a livello di tempo necessario alla compilazione, sia per l'eventuale dispersività di dover scrivere delle risposte.
Risulta molto più agevole la somministrazione di un questionario breve e possibilmente a risposte chiuse multiple o su una scala di gradimento. Altro elemento importante è stato quello relativo l'utilizzo di un linguaggio molto semplice e il più possibile diretto. Abbiamo quindi somministrato il questionario sotto forma di intervista strutturata, ovvero ponendo noi stessi le domande al paziente e spiegando le domande e la modalità di risposta. Questa modalità è risultata utile anche per approfondire le tematiche legate al questionario, ma soprattutto per indagare dimensioni psicologiche sottostanti le risposte fornite. L'utilizzo di un linguaggio semplice ha favorito la compliance tra intervistatore e paziente favorendo altresì la comprensione dell'iter ospedaliero per il paziente stesso.

Risultati

Sono stati distribuiti 150 questionari a Pisa e sono stati validati 125 casi (88 maschi e 37 femmine). La popolazione è stata suddivisa per sesso e fasce di età (I < 30, II <60 ,III > 60 anni). L'età media è risultata nella popolazione generale 47.81±15.05 anni, 48.93 ± 15.88 negli uomini, 45.14 ± 12.56 nelle donne. La scolarità prevalente è la media superiore nelle prime due fasce di età, la elementare nella terza fascia. Le risposte al questionario evidenziano che il 65 % dei soggetti sa cosa è la andropausa, ma che solo il 41 % ne conosce i sintomi.
La maggiore consapevolezza si riscontra nella III fascia. In tutti i sottogruppi lo 80 % dei soggetti ritiene che la andropausa coincida con la fine della virilità ed i disturbi ad essa correlati siano una "normale" conseguenza dell'età. Può risultare interessante confrontare la percentuale di risposte corrette fornite dai soggetti di sesso femminile alla domanda 5 rispetto a quelle fornite dal campione maschile per verificare il livello di informazione presente nella popolazione femminile , già sensibilizzata dallo specialista ginecologo, relativamente all'aspetto invecchiamento e conseguenti modificazioni endocrine. Dal confronto delle percentuali di risposte corrette fornite alla domanda 5 del questionario AMS modificato risulta che il 33 % del campione femminile presenta una buona consapevolezza della sintomatologia relativa alla andropausa conoscendo nove risposte su undici dei possibili sintomi correlati.
Il campione maschile dimostra una inferiore consapevolezza ,infatti , solo il 24 % degli uomini risponde correttamente a 9 risposte su 11 . La quasi totalità dei pazienti ( > 90 % ) ritiene che i sintomi possano e debbano essere curati e migliorati . Solo il 6 % aveva piena consapevolezza dei sintomi di cui , quelli relativi alla sfera psicologica erano maggiormente conosciuti da tutti e quelli relativi alla sfera sessuale erano 2° posto . Al 3° posto la sfera somatica dove primeggiavano i disturbi del sonno ed il calo della sensazione di benessere .

Conclusioni

La sensibilità alla andropausa è da migliorare. Poco diffusa è la completa conoscenza dei sintomi, con scarsa attenzione per quelli somatici in generale , e per quelli sessuali nel gruppo delle donne.
La III classe di età (> 60 anni) è la più sensibile ma la meno informata al problema. Manifesta è la richiesta di aiuto in termini di prestazioni e cure , andrebbe perciò attuata , in analogia a quanto compiuto dagli specialisti ginecologi , una campagna di sensibilizzazione avendo come " target " la fascia di popolazione II (30 -60 anni) che è rappresenta dai soggetti " prossimi " alla andropausa e con il livello culturale adeguato.

Professor Menchini Fabris Fabrizio Giuseppe

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