da Leadership Medica n. 2 del 2006

Abstract

L'iperenzimemia pancreatica benigna è una nuova sindrome descritta di recente da me caratterizzata da un aumento al di sopra della norma degli enzimi pancreatici sierici in assenza di malattia pancreatica. L'iperenzimemia può essere sporadica o familiare, interessa tutti gli enzimi pancreatici, è persistente ma con ampie oscillazioni e anche transitorie normalizzazioni.
Il suo riconoscimento è molto importante perché serve ad assicurare i portatori della iperenzimemia, in genere molto preoccupati, che la sindrome è benigna e che non vi sono malattie del pancreas; serve inoltre ad evitare esami spesso numerosi e talora anche ricoveri e terapie, assolutamente inutili.

Sommario:

• Introduzione
• Iperenzimemie pancreatiche patologiche
• Iperenzimemie pancreatiche non patologiche
• Iperenzimemia pancreatica benigna o sindrome di Gullo
• Studi di altri autori sulla iperenzimemia pancreatica benigna
• Associazione di iperenzimemia pancreatica benigna ed aumenti sierici non patologici di altri composti
• Considerazioni conclusive

Introduzione

Nel 1986 vidi per la prima volta un uomo di 46 anni, in ottima salute, che aveva gli enzimi pancreatici sierici abnormemente elevati da qualche mese.
Era stato ricoverato nel mio reparto per il sospetto di una malattia pancreatica ma, tutti gli esami eseguiti, bioumorali e strumentali, compresa la wirsungrafia, erano normali. Pensai che la iperenzimemia potesse essere espressione di una malattia pancreatica (pancreatite cronica? tumore?) non ancora evidente ma che si sarebbe manifestata nei giorni o mesi seguenti.
Invece, nessuna malattia pancreatica è mai comparsa, il soggetto ha continuato a stare bene negli anni seguenti fino ad ora, ad avere gli enzimi pancreatici sierici elevati, con oscillazioni e normalizzazioni, ed un pancreas assolutamente normale alle tecniche di immagine. Da allora, ho visto molti altri soggetti, bambini ed adulti, portatori della stessa anomalia enzimatica, in forma sporadica e in forma familiare, e con un pancreas normale (1, 2). In questo articolo, descriverò le caratteristiche principali di questa nuova sindrome.

Iperenzimemie pancreatiche patologiche

Le iperenzimemie pancreatiche sono numerose e possono essere patologiche e non patologiche; le più frequenti sono le patologiche e, in particolare, quelle causate da malattie del pancreas (Tabella 1). In generale, un aumento dei normali valori sierici degli enzimi pancreatici è dovuto alla presenza di una pancreatite acuta, ma anche la pancreatite cronica durante le fasi dolorose o quando è complicata da pseudocisti, i tumori e i traumi pancreatici possono causare una iperenzimemia.
Una iperenzimemia pancreatica può talora riscontrarsi anche nel corso di altre malattie, le principali delle quali sono la fibrosi cistica, il morbo celiaco, l'infarto o perforazione intestinale, l'insufficienza renale, il trapianto renale, l'epatite e la cirrosi epatica, le malattie infiammatorie croniche intestinali, e l'ischemia pancreatica acuta dopo interventi sul cuore e sull'aorta, soprattutto toracica (3).
Queste iperenzimemie sono in genere di facile riconoscimento e il loro rilievo può essere di notevole aiuto diagnostico. Oltre a tutte queste forme, vi è un vasto gruppo di iperenzimemie pancreatiche non patologiche (Tabella 1).

Tabella 1: Iperenzimemie pancreatiche

Iperenzimemie pancreatiche non patologiche

Iperamilasemie
Le più note, da molto tempo, sono le iperamilasemie. Un aumento sierico della sola amilasi può riscontrarsi in soggetti sani, in assenza di malattie pancreatiche (4-7). Rientrano in questo gruppo l'iperamilasemia dovuta alla presenza di macroamilasi, l'iperamilasemia salivare e l'iperamilasemia mista, salivare e pancreatica. La macroamilasi è un macrocomplesso costituito dalla amilasi sierica normale legata ad una proteina sierica abnorme; questo macrocomplesso si accumula in circolo perché è troppo grande per essere filtrato dal glomerulo renale e provoca iperamilasemia. L'iperamilasemia salivare è dovuta ad un aumento nel siero della amilasi prodotta dalle ghiandole salivari, la mista è dovuta ad un aumentato passaggio in circolo sia dell'enzima salivare che pancreatico.
Un criterio semplice per distinguere la macroamilasemia dalle altre due forme di iperamilasemia è fornito dal dosaggio dell'amilasuria che è normale quando l'iperamilasemia è dovuta a macroamilasi, aumentata nelle altre due forme. In due lavori comparsi rispettivamente nel 1997 (8) e nel 2002 (9) è stata descritta una iperamilasemia familiare. In ognuno di questi due lavori veniva riportato un solo soggetto con iperamilasemia e si riferiva che il difetto enzimatico era presente anche in alcuni familiari. Ambedue i soggetti descritti, tuttavia, soffrivano di dolore addominale ricorrente, che pone qualche dubbio sulla completa assenza di possibili malattie del pancreas.

Iperenzimemia pancreatica benigna o sindrome di Gullo
E' questa una forma nuova di iperenzimemia pancreatica descritta da meper la prima volta, caratterizzata da un abnorme aumento nel siero di tutti gli enzimi pancreatici. Esiste una forma sporadica (1) ed una forma familiare (2). Nel primo lavoro dedicato a questa anomalia (1), ho descritto la forma sporadica in 18 soggetti, visti nel periodo dal gennaio 1987 al giugno 1991, 10 uomini e 8 donne, età media 47 anni, range 25-66 anni. L'intervallo tra il primo riscontro dell'iperenzimemia e lo studio variava da 4 mesi a 10 anni, con una media di 12,6 mesi. Erano tutti soggetti normali, in ottima salute, privi di qualsiasi malattia, sottoposti al tempo dello studio a vari esami inclusi l'ecografia, la TAC e/o la wirsunggrafia. Dopo la osservazione iniziale, sono stati seguiti clinicamente fino al dicembre 1995. L'iperenzimemia pancreatica era stata scoperta nel corso di esami di routine tra i quali era stata inclusa, per caso, anche l'amilasi.
Nella Figura 1 sono riportati i valori individuali sierici di amilasi, isoamilasi, lipasi e tripsina riscontrati al tempo dello studio. Come si può vedere, gli enzimi erano abnormemente elevati in tutti. L'aumento al di sopra del limite superiore della norma variava da 1,4 a 4,1 volte per l'amilasi, da 1,8 a 6,0 volte per l'isoamilasi pancreatica, da 1,5 a 7,7 volte per la lipasi e da 1,6 a 13,9 volte per la tripsina. Durante il successivo follow-up durato circa cinque anni, gli enzimi si sono mantenuti elevati, anche se con ampie fluttuazioni e normalizzazioni, come dimostrano le Figure 2 e 3 nelle quali sono riportati i livelli enzimatici sierici di due casi seguiti per nove anni. Nessuno dei 18 soggetti descritti ha presentato sintomi o segni di malattie pancreatiche nel corso degli anni seguenti allo studio.
In un lavoro successivo (2 ) ho descritto la forma familiare di questa iperenzimemia pancreatica benigna, forma che interessa più membri della stessa famiglia. In questo lavoro ho riportato sette famiglie nelle quali due o più membri, per un totale di 19 (11 uomini e otto donne; età media, 32,7 anni; range 3-84 anni), avevano il difetto enzimatico.
Nessuno di questi 19 soggetti aveva sintomi o segni di malattia pancreatica; gli esami ematologici di routine e l'ecografia addominale erano normali in tutti.

Figura 1

Figura2

Figura 3

La Figura 3 mostra i valori sierici di amilasi, isoamilasi e lipasi nei 19 soggetti al tempo dello studio. Si può vedere che gli enzimi erano al di sopra del normale con aumenti che variavano da 1,3 a 5,2 volte il limite superiore della norma per l'amilasi, da 1,4 a 8,6 volte per l'isoamilasi pancreatica, e da 1,6 a 18,0 volte per la lipasi. Il dosaggio degli enzimi pancreatici sierici è stato poi ripetuto nei mesi ed anni seguenti ed i risultati sono stati simili. I membri delle sette famiglie affetti dalla iperenzimemia erano una madre, le sue due sorelle e due figlie; una madre e i suoi due figli; un padre e due figli; tre padri e i loro rispettivi tre figli, e un fratello con la sorella. Nel complesso, vi erano cinque bambini con età inferiore a 10 anni.

Figura 4

La Figura 4 mostra l'albero genealogico delle sette famiglie; i carriers della alterazione enzimatica sono indicati con una stella. In uno studio successivo (10) abbiamo visto che la somministrazione di secretina, ormone stimolante la secrezione pancreatica, nei soggetti con questa forma di iperenzimemia determina un marcato aumento degli enzimi pancreatici sierici, soprattutto della lipasi. Questo suggerisce che il difetto della secrezione degli enzimi in circolo non si manifesta solo in condizioni basali ma anche dopo stimoli ormonali.
Il meccanismo che è alla base di questo abnorme passaggio di enzimi dalla cellula pancreatica nel sangue non è conosciuto. Il fatto che il difetto è stato riscontrato in più membri della stessa famiglia solleva la possibilità che vi sia una base genetica. In uno studio appena pubblicato (11) abbiamo valutato se mutazioni del gene della fibrosi cistica (CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator) possono avere un ruolo nella eziologia di questa forma di iperenzimemia. I risultati hanno dimostrato che tra i 70 soggetti studiati, soltanto sette avevano mutazioni di questo gene; tale frequenza è simile a quella che si riscontra nella popolazione generale per cui questo risultato non supporta un ruolo di mutazioni del gene CFTR nella eziologia di questa iperenzimemia pancreatica.
In un altro lavoro, in corso di pubblicazione (12), abbiamo studiato se l'iperenzimemia rimane costante o varia nel corso dei giorni. Abbiamo pertanto determinato gli enzimi pancreatici sierici per cinque giorni consecutivi in un vasto gruppo di soggetti portatori di questa nuova sindrome. Abbiamo visto che nella maggior parte dei casi l'iperenzimemia non è costante, i valori possono variare da un giorno all'altro e presentare anche transitorie normalizzazioni.
La Figura 5 mostra uno di questi casi. Il motivo di queste frequenti variazioni non è noto.

Figura 5

Studi di altri autori sulla iperenzimemia pancreatica benigna

Molto poco è stato pubblicato su questo argomento. In una lettera all'editore comparsa dopo il mio primo articolo sulla sindrome (1), alcuni autori (13) sostenevano che l'iperenzimemia poteva essere determinata da una steatosi pancreatica, secondaria ad una condizione di ipercolesterolemia e/o ipertrigliceridemia presente in alcuni dei soggetti portatori del difetto enzimatico pancreatico. La diagnosi di steatosi pancreatica era stata fatta con l'ecografia.
A parte il fatto che la steatosi pancreatica non è stata mai descritta nell'uomo, un nostro studio del pancreas con la risonanza magnetica, che svela molto bene l'eventuale presenza di infiltrazione grassa pancreatica, in un gruppo di soggetti con iperenzimemia ed aumento del colesterolo e/o trigliceridi, ha mostrato chiaramente che il pancreas è normale e privo di qualsiasi infiltrazione grassa (12). In un'altra lettera all'editore successiva al mio primo lavoro, autori spagnoli (14) riportavano cinque casi di iperenzimemia pancreatica sporadica simili a quelli da me descritti e confermavano i miei risultati. Infine, ricordo un lavoro comparso nel 1991 (15) nel quale venivano riportati tre casi di iperamilasemia ed iperlipasemia senza cause apparenti.
Gli autori concludevano che benché un danno pancreatico subcli nico non si poteva escludere, il reperto rimaneva di significato clinico indeterminato.
In realtà, uno dei tre aveva avuto una pancreatite acuta e un altro era un forte bevitore per cui è difficile sostenere l'assenza di possibili cause dell'iperenzimemia, almeno in questi due.

Associazione di iperenzimemia pancreatica benigna ed aumenti sierici non patologici di altri composti

Aumenti sierici benigni di altri composti sono ben noti da tempo. Primo fra tutti è l'aumento della bilirubina non coniugata o sindrome di Gilbert (16), caratterizzata clinicamente da ittero lieve ed intermittente. Nel 1980 è stata descritta da Rowland e coll (17) la possibilità di aumenti sierici non patologici della creatinfosfochinasi (CK), confermata più di recente da altri autori (18, 19). In diversi soggetti con iperenzimemia pancreatica benigna io ho trovato una associazione con la sindrome di Gilbert o con un aumento della creatinfosfochinasi. In altri, ho trovato una associazione con un aumento, non costante e non patologico, delle transaminasi (20). Se queste associazioni sono dovute al caso o se hanno una genesi comune, non è noto.

Considerazioni conclusive

Per un corretto riconoscimento della iperenzimemia pancreatica benigna è importante tenere presenti le seguenti considerazioni :
1. E' una iperenzimemia che appare in soggetti sani, si mantiene nel corso del tempo, con ampie oscillazioni e transitorie normalizzazioni, in assenza di qualsiasi evidenza clinica e morfologica di malattia del pancreas; può presentarsi in forma sporadica o familiare.
2. Deve trascorrere almeno un anno dal primo riscontro della iperenzimemia prima di considerarla con sufficiente certezza espressione di questa nuova sindrome. E' importante ricordare che, anche se molto raramente (1-2%), una iperenzimemia pancreatica isolata, soprattutto in un soggetto con più di 50-60 anni, può essere la prima manifestazione clinica di un tumore pancreatico che si rende poi evidente dopo mesi.
3. Nella quasi totalità dei casi (~95%) sono aumentati i livelli sierici di tutti gli enzimi pancreatici; talora (~5% dei casi) vi può essere una elevazione della sola amilasi o, ancora più raramente, della sola lipasi.
4. La diagnosi corretta di questa iperenzimemia è importante perché serve ad assicurare i portatori del difetto enzimatico, in genere molto preoccupati, che non vi sono malattie del pancreas e ad evitare esami spesso numerosi, e talora anche ricoveri e terapie, assolutamente inutili.

Lucio Gullo
Director of the “Istituto di Medicina Interna,
Università di Bologna, Ospedale S. Orsola”
Bologna, Italy

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