da Leadership Medica n. 1 del 2002
L'aspetto dell’ovaio è un segno essenziale della sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) che associa anche una serie di disturbi biochimici quali elevate concentrazioni plasmatiche di LH androgeni, insulina e una diminuita sensibilità all’azione insulinica. Le pazienti con policistosi ovarica sono spesso obese. Dal momento che l’insulino-resistenza nelle pazienti è in prevalenza un fenomeno extrasplancnico in genere i valori glicemici si mantengono normali. I sintomi sopra descritti sono presenti in circa il 10% delle donne sicché la sindrome dell’ovaio policistico appare il più frequente disturbo endocrino della giovane donna. A fronte di una elevata prevalenza di un’anomala morfologia ovarica (oltre il 20%) i segni clinici possono essere scarsi ed in particolare non è riportato un sistematico effetto negativo della policistosi sulla fertilità; infatti uno studio controllato condotto su pazienti sottoposte a fecondazione in vitro non ha trovato significative differenze tra le quote di gravidanze indotte nelle donne normali e nelle pazienti portatrici della sindrome (Mac Dougall e coll., 1993). Tuttavia altri studi hanno trovato una consistente prevalenza di sterilità sia primaria che secondaria; è stata inoltre riportata una elevata quota di aborti spontanei associata alla presenza di PCOS in soggetti con elevati valori circolanti di LH. Considerata l’elevata prevalenza dei soggetti affetti, da molti anni ormai si sospetta una base genetica della sindrome. Questa ipotesi è stata valutata nel corso di diversi studi sul fenotipo PCOS in popolazioni diverse.
Studi condotti su etnie diverse
Una ricerca in California (Carmina e coll., 1992) ha studiato 75 pazienti con policistosi ovarica provenienti da tre diversi gruppi etnici ed ha trovato che mentre obesità e irsutismo variano in base a fattori ambientali, nei diversi gruppi etnici rimane uniforme l’incidenza di eccessiva produzione di androgeni e di insulino-resistenza. Più recentemente però altri studi hanno dimostrato che etnicità e fenotipo PCOS si comportano come difetti indipendenti e additivi capaci di condizionare l’attività insulinica. Una recente indagine indica nel fenotipo PCOS il fattore di rischio più importante rispetto a etnia o razza per la diminuita tolleranza al glucosio (Legro e coll., 1999).
Studi sui gemelli
La sindrome dell’ovaio policistico è stata occasionalmente riportata in gemelli monozigoti. Uno studio australiano ha dimostrato un’incidenza di PCOS in entrambe le coppie di 34 gemelli. D’altra parte l’elevato grado di discordanza nell’immagine sonografica ovarica tra gemelle suggerisce una complessa trasmissione ereditaria e/o un importante ruolo di fattori ambientali capaci di modificare l’espressione del segnale genetico. Gli stessi autori, per spiegare l’elevata prevalenza di sindrome dell’ovaio policistico nelle gemelle, hanno suggerito l’esistenza di fattori capaci di agire durante la vita intrauterina (Jahnfar e coll., 1995).
Studio di famiglie PCOS
L’aspetto policistico dell’ovaio, le irregolarità mestruali e l’insulino- resistenza sono stati i sintomi presi in considerazione nei diversi studi in cui si è ricercata una trasmissione familiare della sindrome. Unica caratteristica somatica dei maschi affetti è invece risultata la presenza di una calvizie precoce. Gli studi riportati nella tabella 1 hanno dimostrato una significativa prevalenza della PCOS nelle parenti di 1° grado delle pazienti affette. Due accurati studi sulla presenza della sindrome negli ascendenti e nei collaterali suggeriscono entrambi che l’eredità PCOS venga trasmessa in accordo ad un modello autosomico dominante (Franks e coll., 1997; Govind e coll., 1999).
Meccanismi della trasmissione ereditaria
A) Iperandrogenismo
1 – Per eccessiva attività dell’ovaio
Nelle pazienti con policistosi le cellule della teca ovarica producono una quota eccessiva di progesterone e di androgeni. Questo rilievo ha suggerito di studiare il comportamento del gene responsabile del distacco della catena laterale del colesterolo (CYP 11a) quale possibile responsabile dell’anomala steroidogenesi. Così nel 1997 Gharani e collaboratori studiando la segregazione di detto gene nelle pazienti con PCOS hanno potuto rilevare come il suo più comune polimorfismo (indicato come 216-) sia associato alla sindrome. L’analisi non parametrica di linkage eseguita in tale regione del genoma ha confermato che il gene CYP11a è il vero determinante della suscettibilità genetica per questo tipo di iperandrogenismo presente in molte pazienti affette da policistosi ovarica.
2 – Per eccessiva attività di ovaio e surrene
L’eccessiva produzione di androgeni da parte delle pazienti con PCOS può essere anche attribuita all’aumento dell’attività enzimatica svolta dal citocromo P450 C17a. L’iperfosforilazione della serina nella molecola dell’enzima stimola significativamente l’attività steroidogenetica sia a livello ovarico sia a livello surrenalico causando un aumento della produzione di androgeni senza peraltro modificare le quote di ACTH (Zhang e coll., 1995).
B) Insulino-resitenza
L’insulino-resistenza è un’altra caratteristica metabolica frequentemente riscontrata nelle pazienti con sindrome dell’ovaio policistico. Il difetto metabolico è riferibile ad una ridotta funzionalità del recettore insulinico sostenuta anche questa da una iperfosforilazione dei residui serinici del recettore. La sua eccessiva fosforilazione attenua infatti il segnale endocrino dell’ormone e stabilisce così una situazione di insulino-resistenza (Holte, 1996). In sostanza quindi lo stesso meccanismo di iperfosforilazione, che a livello del citocromo P450 C17 induce iperandrogenismo ovarico e surrenalico, può, modificando l’attività del recettore per l’insulina, spiegare anche l’insulinoresistenza. Un singolo difetto molecolare è quindi capace di spiegare due dei principali disturbi della sindrome associata alla policistosi ovarica.
C) Iperinsulinemia
L’eccessiva produzione di insulina da parte del pancreas è spesso presente nelle pazienti con ovaio policistico e risulta essere uno dei più seri fattori di rischio per la futura comparsa di un diabete non insulino-dipendente. L’eccessiva attività incretoria delle beta cellule non dipende dall’obesità e nella maggior parte delle pazienti PCOS non è associata a diminuita intolleranza al glucosio. Di recente alcune ricerche hanno studiato il comportamento del gene che regola l’increzione di insulina in pazienti portatrici di PCOS. Si è così visto che in corrispondenza della regione VNTR5" del gene per l’insulina esiste una associazione tra gli alleli di classe III e la condizione PCOS (Bennet e coll., 1995). Stesso risultato ha fornito un’analisi di linkage condotta su famiglie con eredità PCOS. Si è potuto così concludere che la regione VNTR5" del gene per la secrezione dell’insulina rappresenta il locus responsabile per la iperinsulinemia associata alla sindorme dell’ovaio policistico (Waterworth e coll., 1997).
PCOS : fattori ambientali
A) Fattori prenatali
Nel 1997 Cresswell e collaboratori hanno studiato le caratteristiche delle gravidanze da cui nascono donne che in seguito sviluppano PCOS. Gli autori hanno potuto così suddividere le pazienti con policistosi ovarica in due gruppi. Il 1° gruppo era caratterizzato da soggetti nati sovrappeso da madri obese, il 2° gruppo comprendeva invece soggetti partoriti di peso normale ma oltre il termine fisiologico di gravidanza. Sulla base di queste osservazioni gli autori ipotizzano che durante la vita intrauterina due siano le circostanze capaci di favorire lo sviluppo di una PCOS post natale: l’obesità materna e/o l’elevato peso alla nascita potrebbero infatti condizionare infatti l’eccessiva produzione ovarica di androgeni e l’obesità post natale; nelle pazienti PCOS nate normopeso, ma da una gravidanza protratta, questa situazione potrebbe invece condizionare un difettoso controllo della secrezione LH in età adulta.
B) Fattori post natali
- Anovulazione
Un ruolo causativo dell’anovulazione cronica per la sindrome dell’ovaio policistico è suggerita da vari meccanismi fisiopatologici che coinvolgono la secrezione di LH, di androgeni e la produzione epatica di SHBG.
- Obesità
L’obesità è un fattore di rischio indipendente per l’anovulazione cronica e la distribuzione del grasso di tipo “centrale” sembra essere più importante che lo stesso sovrappeso (Zaadstra e coll., 1993). Nelle donne obese i due principali meccanismi che sostengono l’anovulazione sono gli stessi attivati dalla sindrome dell’ovaio policistico:
- eccessiva secrezione di LH e di androgeni;
- iperinsulinemia e insulino-resistenza.
Fra i due meccanismi endocrini esistono stretti legami. Il digiuno, infatti, anche se di breve durata, riduce la secrezione di LH nelle donne di peso normale (Olson e coll., 1995). Nelle pazienti sovrappeso la restrizione calorica riduce i livelli di insulina circolante e aumenta le concentrazioni di SHBG (Kiddy e coll., 1992). Nelle pazienti con obesità grave il recupero del peso normale, dopo gastroplastica, normalizza i valori di glicemia e insulinemia. Al contrario nelle pazienti con PCOS l’obesità peggiora la sindrome. In particolare l’insulino-resistenza risulta correlata con l’indice di massa corporea, mentre la riduzione ponderale nelle pazienti obese con policistosi ovarica diminuisce l’iperincrezione LH e ristabilisce una normale sensibilità all’insulina. Dati sperimentali suggeriscono anche l’esistenza di meccanismi a controllo genetico capaci di modificare il senso dell’appetito, la percezione del peso corporeo e la funzione riproduttiva.
Piergiorgio Crosignani
Direttore del Dipartimento Ostetricia e Ginecologia I.C.P Milano
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