da Leadership Medica n. 8 del 2005

ABSTRACT

La presenza del virus dell'influenza aviaria in Europa sta destando allarme nella pubblica opinione. Si tratta della più ampia e più severa influenza aviaria che si ricordi. Nella storia di questa malattia, mai in passato tanti paesi erano stati simultaneamente colpiti, comportando una così elevata moria di animali. L'agente causale, il virus H5N1, ha mostrato di essere particolarmente tenace. A dispetto della distruzione
di 150 milioni di uccelli, il virus è ora considerato endemico in molti parti dell'Indonesia e del Vietnam e in parti della Cambogia, della Cina, della Thailandia e del Laos. Dalla fine del 2003 alla primavera del 2004, la malattia è stata riportata anche in Corea e Giappone. L'epidemia aviaria rappresenta un rischio per gli esseri umani per il fatto che questo virus ha dimostrato - seppure in pochi casi- di saper contagiare anche l'uomo e di essere molto aggressivo anche negli umani manifestando un elevato tasso di mortalità ed in secondo luogo perché il virus potrebbe subire mutazioni e poter diffondersi facilmente da persona a persona. Il rischio di una pandemia influenzale viene paventato dall'OMS da almeno una decina d'anni sulla base del dato che periodicamente i virus influenzali cambiano completamente le loro caratteristiche antigeniche trovando di conseguenza la popolazione umana parzialmente o totalmente impreparata sul piano immunitario. Nel secolo passato questa evenienza si è verificata tre volte: nel 1918-19 in occasione della cosiddetta "spagnola", che fece 40-50 milioni di morti, nel 1957-58 e nel 1968-69. Il rischio dell'emergenza di un virus pandemico dipende dalle possibilità di esposizione e di infezione umane che persistono fino a quando il virus continuerà a circolare nell'animale. La lotta contro la malattia nel pollame e negli altri volatili rappresenta dunque la misura principale per ridurre la possibilità di infezione umana e di emergenza di un virus pandemico. La trasmissione interumana che darebbe l'avvio alla pandemia potrebbe verificarsi attraverso un riassortimento genetico in caso di una co-infezione di virus stagionale e virus H5N1 che potrebbe avvenire tanto nell'uomo che nel maiale o attraverso un adattamento progressivo del virus H5N1 a fissarsi nelle cellule umane dell'apparato respiratorio. Il piano strategico dell'OMS prevede i seguenti obiettivi. Nella fase pre-pandemica in cui ci troviamo gli obiettivi principali sono:
1) ridurre le opportunità di infezione umana e
2) rafforzare il sistema di sorveglianza e di allerta precoce.
Nella fase successiva di emergenza di un virus pandemico la priorità è rappresentata dal contenere o ritardare la diffusione del virus. Nella fase dichiarata di pandemia gli sforzi andranno orientati nel ridurre la morbilità, la mortalità e lo sconvolgimento sociale che ne deriverà. Per quanto riguarda l'Italia, il nostro Paese si è mosso concretamente per identificare rapidamente focolai di infezione nei volatili e prenotando l'acquisto di 36 milioni di vaccino e di scorte adeguate di farmaci antivirali.

INFLUENZA AVIARIA E RISCHIO PANDEMIA
Il mondo si sta confrontando con il rischio di una pandemia influenzale. In un contesto di globalizzazione economica i rischi sanitari di un paese o di una regione mondiale diventano rapidamente condivisi da altri paesi e continenti. Per quanto riguarda l'influenza aviaria, il rischio di diffusione della malattia nei volatili e quindi il rischio pandemia è legato ad un'altra categoria di viaggiatori: gli uccelli migratori. Di fronte ad una minaccia globale, i governi di ogni paese si rendono conto di come sia importante la collaborazione a livello tecnico-scientifico, di politiche sanitarie e di collaborazione con l'industria farmaceutica.

L'INFLUENZA AVIARIA
L'influenza aviaria è una malattia contagiosa degli animali causata da virus che normalmente infettano solo gli uccelli, e meno comunemente i maiali. I virus dell'influenza aviaria sono altamente specie-specifici, ma in rare occasioni attraversano le barriere di specie ed infettano gli esseri umani.
Nel pollame domestico, l'infezione causata dai virus causa forme di malattia che variano dal grado di virulenza. Le forme a bassa patogenicità causano solo sintomi lievi e possono passare inosservate. La forma altamente patogena è invece estremamente grave. Si diffonde molto rapidamente attraverso il pollame, causa una malattia che coinvolge molti organi interni e ha una mortalità che può raggiungere il 100% del pollame in sole 48 ore. I virus dell'influenza A hanno 16 sottotipi H e 9 sottotipi N. Si sa che i sottotipi H5 e H7 del virus sono in grado di causare forme altamente patogene della malattia. Tuttavia non tutti i virus dei sottotipi H5 e H7 sono altamente patogene e non tutti causano una severa malattia nel pollame. A quanto si sa, i virus H5 e H7 sono introdotti nel pollame nella loro forma a bassa patogenicità per poi trasformarsi attraverso mutazioni nella forma ad alta patogenicità. Ecco perché la presenza dei virus H5 o H7 rappresentano motivo di preoccupazione anche quando i segni iniziali di infezione sono quelli caratteristici della forma a bassa patogenicità. L'infezione da H5N1 nel pollame si sta rapidamente diffondendo anche in Europa attraverso gli uccelli migratori. La fauna acquatica selvatica viene considerata il serbatoio naturale dei virus dell'influenza A. Probabilmente essi hanno diffuso per secoli i virus dell'influenza senza procurare fino ad ora nessun allarme per la salute pubblica mondiale. Si sa che essi trasportano i virus di tipo H5 e H7 nella forma a bassa patogenicità. Ora invece sembra evidente che alcuni tipi di uccelli migratori trasportano questi virus anche nella forma ad alta patogenicità. La corrente epidemia di influenza ad alta patogenicità, iniziata nel sud est asiatico a metà 2003, è la più estesa e severa che si ricordi. Mai in passato tanti paesierano stati coinvolti contemporaneamente e tanti volatili ne erano stati colpiti. Dalla metà dicembre 2003 agli inizi febbraio 2004, l'epidemia nel pollame causata dal virus H5N1 è stata riportata in Vietnam, Thailandia, Cambogia, Laos, Cina, Indonesia, Corea, Giappone. Nell'agosto 2004 anche la Malaysia ha riportato casi infetti. La Russia ha notificato le prime epidemia nel pollame alla fine di luglio 2005, seguita da Mongolia e Kazakhstan. Nell'ottobre 2005, l'H5N1 è stato confermato nel pollame anche in Turchia e Romania. In paesi come il Vietnam, la Cambogia, l'Indonesia, la Cina e la Thailandia l'epidemia sta assumendo caratteristiche endemiche, tanto da far pensare che il virus possa circolare ancora in quei paesi per anni.

Implicazioni per la salute umana
La così ampia diffusione del virus e la persistenza nelle popolazioni dei volatili pone due tipi di
rischio per la salute umana. Il primo è il passaggio del virus direttamente dal pollame all'uomo
risultandone una severa malattia. Nei rari casi di salto di specie e quindi del passaggio diretto dal pollame all'uomo, il virus H5N1 ha causato forme severe di malattia comportando la morte di oltre sessanta persone su un totale di circa 150 casi. A differenza della normale influenza stagionale, dove l'infezione causa solo modesti sintomi respiratori nella maggioranza delle persone, la malattia causata dal virus H5N1 ha un decorso clinico grave ed una alta mortalità a causa di una polmonite virale di tipo primario e un coinvolgimento di molti apparati. La maggior parte dei casi finora ha coinvolto bambini ed adulti che si trovavano in buon stato di salute. La via d'infezione per gli esseri umani viene considerata al momento il contatto diretto con il pollame infetto o superfici o oggetti contaminati dalle feci degli animali. Al momento la maggior parte dei casi è avvenuto nelle aree rurali o peri-urbane dove esistono animali di cortile ed il pollame si muove liberamente entrando anche all'interno delle stesse abitazioni e condivide gli stessi spazi dove giocano i bambini. Poiché gli uccelli espellono grandi quantità di virus nelle loro feci, sono molte le possibilità di contatto con le deiezioni del pollame o con ambiente contaminato dal virus. Inoltre, poiché il bilancio di molte famiglie dipende dal loro,pollame, essi vendono o distruggono,per poi consumare volatili infetti. Anche la fase della distruzione delle greggi di polli o la loro macellazione viene considerata fortemente a rischio di contagio per l'uomo. Un secondo rischio, di gran lunga più importante, è che il virus possa mutare in una forma che possa essere altamente contagiosa per gli esseri umani e che possa diffondersi da persona a persona. Questa situazione può segnare l'inizio di una epidemia su scala planetaria e cioè di una pandemia influenzale.

Rischio pandemia
Una pandemia può iniziare quando emerga un nuovo sottotipo di virus, quando esso infetti gli esseri umani causando una malattia seria e quando esso si diffonda facilmente e in modo durevole tra gli esseri umani. Il virus H5N1 è un nuovo virus per gli esseri umani in quanto non ha mai circolato precedentemente tra la popolazione ed ha infettato più di un centinaio di persone con un altissimo tasso di letalità. Nessuno avrebbe per certo un'immunità qualora emergesse il virus H5N1 nella popolazione mondiale. Il prerequisito che manca per l'inizio di una pandemia umana è lo stabilirsi di una trasmissione interumana efficiente e durevole del virus. Il rischio che questo si verifichi dipende dalle opportunità che vengono concesse al virus di mutare. La duratura circolazione del virus nella popolazione e l'estensione della stessa a così gran numero di paesi rappresentano condizioni favorevoli in questo senso. Il virus può migliorare la sua trasmissibilità attraverso un meccanismo di riassortimento genetico durante il quale viene scambiato materiale genetico tra virus umani ed aviari durante una infezione di un essere umano o di un maiale. In tal caso la pandemia avrebbe un inizio esplosivo ed una rapida diffusione. Il secondo meccanismo attraverso cui potrebbe emergere un virus con le caratteristiche temute è un processo graduale di adattamento durante il quale aumenti la capacità del virus di legarsi alle cellule umane nel corso di successive infezioni ai danni di esseri umani. In questa seconda modalità, che si potrebbe manifestare inizialmente attraverso piccoli cluster di casi umani dove vi sarebbe la trasmissione dell'infezione nello stesso nucleo familiare, il contagio si diffonderebbe più lentamente e darebbe più tempo alle autorità sanitarie per intervenire con azioni difensive. Un probabile caso di trasmissione da persona a persona associato ad uno stretto contatto si è verificato in Thailandia nel 2004 e probabilmente in Vietnam nel febbraio 2005, ma non è certo che l'infezione sia stata trasmessa da persona e persona e non piuttosto dalla stessa fonte del contagio. La minaccia di una pandemia influenzale era stata segnalata da tempo all'Organizzazione Mondiale della Sanità in quanto si sa che una delle caratteristiche del virus influenzale è quello di mutare. Ma mentre le mutazioni che si verificano annualmente sono di lieve entità (antigenic drift), periodicamente esse comportano un cambiamento radicale delle caratteristiche antigeniche trovando in tal modo la popolazione mondiale impreparata dal punto di vista immunitario (antigenic shift). Nel XX secolo, l'emergenza di nuovi sottotipi di virus influenzali si è verificata tre volte determinando tre pandemie. Nel 1928-29 la cosiddetta "spagnola" causata dal virus H1N1 ha causato il più alto numero di morti mai registrato per una epidemia nel secolo scorso (50 milioni). Molti di essi morivano nei primi giorni dell'infezione, altri morivano in seguito a complicazioni. Circa la metà dei morti erano giovani od adulti sani. La grande moria di persone fu determinata da tre successive ondate epidemiche, la seconda delle quali fu la più terrificante. Nel 1957-58, l'"asiatica" causata dal virus H2N2 fu identificata in Cina nel febbraio 1957. La terza pandemia si verificò nel 1968-69 e fu determinata dal virus H3N2. Sulla base di indagini genetiche condotte su soggetti deceduti per la "spagnola" è stato possibile recentemente stabilire che la "spagnola" fu causata da un virus aviario, mentre sia nel 1957-58 che nel 1968-69 le pandemie furono causate da una combinazione di geni provenienti da virus dell'influenza umana e virus aviari.

Il piano di preparazione dell'OMS
L'OMS ha sviluppato un piano di preparazione e risposta alla pandemia influenzale, il global influenza preparedness plan, che definisce gli stadi di una pandemia, sottolinea il ruolo dell'OMS e fornisce raccomandazioni agli stati membri in relazione alle misure da adottare prima e durante una pandemia. Secondo quella scala, noi ci troveremmo oggi nella fase pre-pandemica di allerta e precisamente nella fase 3 in cui si verificano infezioni umane con un nuovo sottotipo, ma non esiste un passaggio da uomo ad uomo o al massimo rari episodi di trasmissione interumana dovuti a stretti contatti. Nella fase 4 si prevede il verificarsi di piccoli cluster con limitata trasmissione da uomo ad uomo ma con una diffusione molto localizzata il che suggerisce che il virus non si adatta ancora bene agli esseri umani. Nella fase 5 si verificano cluster più ampi il che porta a pensare che il virus incomincia a adattarsi agli umani ma che può non essere pienamente trasmissibile. Nella fase 6 si entra invece nel periodo pandemico in cui vi è una trasmissione durevole nell'intera popolazione. In vista della minaccia di una pandemia, l'OMS raccomanda che tutti i paesi assumano azioni urgenti per prepararsi ad una pandemia. Per assistere i paesi in questo impegno l'OMS sta sviluppando un modello per stabilire le priorità da assumere. Nella fase pre-pandemica in cui ci troviamo gli obiettivi sono:
- ridurre le opportunità per un'infezione umana e
- rafforzare il sistema di sorveglianza attiva
Il rischio che un virus pandemico possa emergere dipende dalle opportunità per l'esposizione umana. Queste opportunità persisteranno nella misura in cui il virus H5N1 continuerà a circolare negli animali. I controlli della malattia nei volatili rappresentano dunque la principale maniera per ridurre le opportunità di infezione umana e ridurre così le opportunità che emerga un virus pandemico. Le speranze che il virus possa essere rapidamente eliminato dal pollame non si sono concretizzate e la situazione sembra evolvere nella direzione opposta con il coinvolgimento di un sempre maggior numero di paesi. Il virus nella sua forma altamente patogena è endemico in un grande numero di paesi asiatici ed i fattori responsabili di una così lunga persistenza non sono stati del tutto chiariti. Si sa che le oche domestiche sono in grado di secernere grandi quantità di virus senza mostrare i segni della malattia. A dispetto di queste difficoltà, il controllo della malattia nel pollame rimane un obiettivo concreto che comporta significativi cambiamenti nei sistemi di allevamento intensivo e per quanto riguarda l'Europa nella rapida segnalazione e diagnosi di ogni capo infetto per prevenire la circolazione del virus nei piccoli e grandi allevamenti. L'influenza aviaria può valicare le frontiere e coinvolgere altri paesi attraverso il commercio internazionale di pollame vivo e gli uccelli migratori che possono trasportare il virus per lunghe distanze e diffondere l'infezione nei volatili dei paesi da loro raggiunti. L'OMS, la FAO e l'OIE (l'Organizzazione internazionale per la salute animale) hanno stabilito congiuntamente un Global Warning and Response System (GLEWS) per le malattie degli animali che combina il sistema di allerta esistente per le malattie, la verifica e la capacità di risposta delle tre agenzie. Il sistema formalizza la condivisione dell'informazione epidemiologica e provvede una struttura operativa per missioni sul campo nelle aree colpite. L'OMDS intende inoltre migliorare la sua comprensione dei legami tra la malattia negli animali, i comportamenti umani e il rischio di contrarre l'infezione da H5N1. Comportamenti ad alto rischio da parte di abitanti di aree rurali del sud est asiatico sono noti, ma continuano a ripetersi con alto rischio che l'infezione si perpetui e porti a morte un numero sempre maggiore di persone. Ogni nuovo caso di infezione umana dà al virus l'opportunità di adattarsi all'uomo e rappresenta un evento che deve essere prevenuto attivamente anche attraverso campagne di educazione di massa. Nei paesi asiatici dove persiste l'epidemia di influenza aviaria, i sistemi di sorveglianza epidemiologica e l'efficienza dei servizi veterinari e di laboratorio sono carenti. Pochi dei paesi colpiti dispongono di personale e di risorse necessarie per studiare i casi umani e soprattutto per individuare e studiare i raggruppamenti di casi in un ristretto contesto familiare o sociale, segnale di allarme di una possibile trasmissione interumana. L'OMS, la FAO e l'OIE faciliteranno attraverso i loro network di ricerca il rapido sviluppo di nuovi metodi per individuare il virus nei campioni ambientali. Sul piano dell'infezione umana risulta particolarmente importante l'individuazione di ogni cluster (raggruppamento di casi nella stessa famiglia o comunità come scuola o ospedali) per monitorare la possibile evoluzione di una epidemia. La sorveglianza epidemiologica nei contatti stretti dei pazienti, nelle comunità dove si sono verificati casi e nelle popolazioni ad alto rischio, come gli operatori sanitari, fornisce anch'essa informazioni sul comportamento del virus. Analogamente, anche l'informazione sul decorso clinico dei casi è di grande importanza poiché ci si aspetta che la migliorata trasmissibilità del virus coincida con un abbassamento del tasso di mortalità. Di assoluta importanza sono anche gli studi sui virus H5N1 isolati nei pazienti colpiti per aprire la strada al lavoro verso un vaccino efficace.

I viaggiatori internazionali
In Europa non si sono verificati al momento casi di infezione umana poiché i focolai di influenza
aviaria sono stati estremamente limitati. Un rischio potrebbe derivare dai viaggiatori. I viaggiatori che si recano nei paesi del Sud Est Asiatico devono evitare qualsiasi contatto con polli, oche, anatre, piccioni o con ogni tipo di animale selvatico. Dovranno quindi evitare possibilmente di soggiornare in ambienti rurali, frequentare mercati dove viene effettuato il commercio di animali vivi o luoghi dove vengono effettuati combattimenti di galli. Dovranno evitare altresì di consumare pollame o prodotti degli stessi, come le uova, non cotti a sufficienza. Come per altre malattie infettive, una delle più semplici ma efficaci misure di prevenzione della trasmissione della malattia è quella di lavarsi le mani spesso ed in modo corretto con acqua e sapone per rimuovere materiale infettante, come quello fecale prodotto dai volatili. Se il viaggiatore dovesse egli stesso preparare il cibo dovrà:
- separare la carne cruda da quella cotta o dai cibi pronti per mangiare. Non deve essere usato lo stesso tagliere o lo stesso coltello per preparare la carne cruda e i cibi cotti o quelli pronti da mangiare
- non preparare cibi crudi o cotti senza lavarsi le mani prima dell'una o dell'altra operazione
- non rimettere la carne cotta nello stesso piatto dove si trovava prima di esser stata cotta
- tutti i cibi derivati dal pollame, incluse le uova ed il sangue del pollame, devono essere cotti in tutto il suo spessore. I virus dell'influenza sono distrutti dal calore e la temperatura di cottura deve raggiungere almeno i 70 gradi
- lavare il guscio delle uova in modo appropriato con acqua e sapone prima di manipolarle per la cottura e lavarsi subito dopo le mani
- non usare il pollame crudo o le uova non bollite abbastanza in cibi che non saranno poi cotti
- dopo aver maneggiato il pollame crudo o le uova, lavarsi le mani e lavare tutte le superfici e gli utensili con acqua e sapone.

Vaccini e farmaci antivirali
Nella fase pre-pandemica, l'obiettivo primario dell'OMS è quello di contenere o ritardare la diffusione del contagio. Un ruolo determinante a questo scopo dovrà esser svolto dal vaccino specifico e dai farmaci antivirali. Per quanto riguarda l'Italia, il governo si è mosso bene prenotando l'acquisto di 36 milioni di dosi di vaccino e di una quantità adeguata di scorte di farmaci antivirali. Il problema, se mai, sarà delle aziende produttrici relativamente alla loro capacità di fornire a livello nazionale e soprattutto a livello mondiale quantità di vaccini e farmaci in grado di fronteggiare la diffusione del virus pandemico. La produzione di farmaci come il Tamiflu (oseltamivir) ed il Relenza (zanimivir) è stata fino ad adesso estremamente limitata considerando la limitata richiesta del mercato. Analogamente le aziende produttrici dovrebbero ampliare gli impianti di produzione e fare dunque investimenti importanti in funzione di una commessa che teoricamente potrebbe anche non pervenire. I vaccini sono universalmente considerati la prima linea di difesa. La produzione del vaccino scatterà allorché l'OMS dichiarerà ufficialmente iniziata la pandemia ed indicherà le caratteristiche del virus contro cui preparare il vaccino. Si prevede che i tempi di produzione dello stesso sarà di 4-6 mesi. Questo tempo di per sé rappresenta un importante elemento di criticità, così come lo sarà la difficoltà di produrre a livello mondiale quantità sufficienti di vaccino specie per i paesi in via di sviluppo densamente popolati e carenti di strutture sanitarie e di servizi addetti alla vaccinazione. E' molto probabile che l'epidemia scoppi in Asia, ma i tempi necessari per far giungere la stessa in Europa ed in altri continenti saranno di certo brevi considerando la mobilità internazionale, la densità del traffico aereo e dei voli internazionali. Si calcola che nel mondo gli arrivi internazionali superino gli 800 milioni l'anno. Poiché dunque la loro quantità risulterà inadeguata all'inizio della pandemia, i farmaci antivirali assumono un ruolo chiave per ridurre la morbilità, mortalità e il conseguente sconvolgimento sociale che ne deriverà. Anche se né la data, né la severità della prossima epidemia possono essere predette, la storia dimostra come questi eventi portano ad un numero di morti e di malati in grado di sconvolgere la vita pubblica dei paesi, sovraccaricando il lavoro degli ospedali, mettendo in crisi l'economia di molti settori e sconvolgendo il commercio, il turismo ed il trasporto aereo e navale. In un contesto di rischio globale è fondamentale che tutti i paesi del mondo lavorino in stretto accordo per concordare un piano strategico comune sotto la direzione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. Ad una minaccia globale occorre rispondere attraverso un piano di azione su scala mondiale.

Walter Pasini
Director of The World Health Organization - Collaborating Center for Tourist Health (WHOCC)

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