da Leadership Medica n. 277 del 2009

Le malattie renali sono una delle principali cause di mortalità e morbilità nei paesi occidentali e si stima colpiscano circa il 10% della popolazione adulta (1).

Possono progredire verso l'insufficienza renale terminale per la quale non vi sono cure se non la terapia sostitutiva, ossia la dialisi e il trapianto renale. Per ridurre l'incidenza e la gravità dell'insufficienza renale cronica, la rigenerazione del rene mediante l'utilizzo di cellule staminali può essere fondamentale. Le cellule staminali, per la loro capacità di autorinnovarsi e di intervenire nella rigenerazione/mantenimento dell'integrità strutturale e funzionale dei tessuti, sono particolarmente adatte a tale scopo. Tuttavia, per la complessità dell'organo, lo sviluppo di strategie terapeutiche basate sull'impiego di cellule staminali è ancora ai primordi (2). Nel 90% circa dei casi, i danni che provocano l'insufficienza renale terminale originano nel glomerulo (3).

Le patologie glomerulari sono numerose ed estremamente eterogenee, ma molti rilievi suggeriscono che un elemento comune della progressione verso la glomerulosclerosi sia rappresentato dal danno al podocita, che è il costituente fondamentale della membrana di filtrazione glomerulare (3).

Questa cellula non è in grado di dividersi e pertanto, qualora venga irrimediabilmente danneggiata, non può essere sostituita mediante la proliferazione dei podociti adiacenti, come accade invece per le cellule endoteliali o le cellule mesangiali (3). E' però ben noto che le patologie renali possono andare in remissione spontanea o comunque regredire, anche nel caso di danni diffusi ed avanzati (4).

Questa osservazione suggerisce l'esistenza anche nel rene adulto di un compartimento di cellule staminali/progenitori deputati alla rigenerazione renale. Nel corso degli ultimi anni i meccanismi di riparazione del danno renale sono stati ampiamente studiati nella prospettiva di sviluppare nuove terapie delle nefropatie sia acute che croniche.

L'identificazione di un compartimento staminale nel rene adulto potrebbe portare ad una migliore comprensione delle proprietà rigenerative del rene e modificare profondamente e positivamente le possibilità di trattamento dell'insufficienza renale cronica. Diversi tentativi sono stati condotti per identificare e caratterizzare eventuali cellule staminali renali adulte, ma solo molto recentemente studi effettuati nel nostro laboratorio hanno permesso l'identificazione di un compartimento di cellule staminali/progenitori nel rene normale umano adulto (2,5,6). Queste cellule, localizzate al polo urinario della capsula di Bowman, sono caratterizzate dall'espressione dei marcatori di cellule staminali CD133 e CD24, ed esibiscono proprietà fenotipiche e funzionali proprie delle cellule staminali. L'iniezione di queste cellule staminali renali CD133+CD24+ in topi affetti da danno renale acuto porta alla rigenerazione di strutture tubulari di diverse porzioni del nefrone (5,6). Ancora più importante è stato il rilievo che il trattamento del danno renale acuto con le cellule staminali renali CD133+CD24+ migliora significativamente sia la morfologia che la funzione del rene danneggiato (5,6).

L'osservazione che le cellule staminali CD133+CD24+ sono localizzate nella capsula di Bowman in una posizione di stretta contiguità da un lato con le cellule tubulari prossimali, dall'altra con i podociti, ci ha permesso anche di ipotizzare che tali cellule fossero in grado di generare non solo cellule tubulari ma anche podociti attraverso la loro divisione e migrazione lungo la capsula di Bowman in direzione del polo vascolare del glomerulo, rappresentando così una sorgente di turnover podocitario (7).

In effetti, recentemente abbiamo dimostrato che le cellule CD133+CD24+ rappresentano una popolazione gerarchica di progenitori disposti in una sequenza precisa nella capsula di Bowman dotate di un potenziale di differenziazione e rigenerazione eterogeneo (7).

In questi studi più recenti siamo stati in grado di fornire la dimostrazione che le cellule staminali renali umane CD133+CD24+ possono rigenerare i podociti, introducendo in tal modo per la prima volta il concetto che il danno podocitario possa essere potenzialmente riparato da un compartimento staminale residente (7).

Queste nostre osservazioni sono anche state confermate in un modello murino mediante l'uso di tecniche di marcatura specifica ed irreversibile delle cellule parietali della capsula di Bowman in topi transgenici adulti (8).

Questa complessa serie di dati forniscono la base per ipotizzare che il danno podocitario può essere riparato da un compartimento staminale residente, e dimostrano che la modificazione dell'architettura glomerulare è possibile.

Il rene lesionato è quindi potenzialmente in grado di una riparazione da parte di una terapia cellulare basata sull'utilizzo di cellule staminali, almeno se effettuata nelle fasi precoci del danno, quando ancora sono preservate la funzionalità residua e l'istologia glomerulare.

Appare pertanto ragionevole ipotizzare l'esistenza a livello renale di un "sistema renopoietico", rappresentato da progenitori bipotenti localizzati al polo urinario della capsula di Bowman, dai quali può avere inizio la rigenerazione e ricostituzione sia dei tubuli, sia delle cellule epiteliali glomerulari (10).

La conoscenza dei meccanismi che determinano l'alterazione della capacità di autorinnovamento e multidifferenziazione delle cellule staminali in condizioni patologiche sarà di fondamentale importanza per spiegare la ridotta capacità rigenerativa osservabile nel caso di diverse nefropatie.

Inoltre, non sono ancora conosciuti i meccanismi che regolano la crescita, la sopravvivenza e la differenziazione delle cellule staminali CD133+CD24+, ed anche queste informazioni saranno critiche per identificare i meccanismi rigenerativi latenti del rene umano che potrebbero essere attivati e/o potenziati per indurre la regressione clinica del danno renale.

La terapia cellulare del danno renale basata sull'impiego di queste cellule potrebbe essere dunque di grande valore nel ridurre l'incidenza e la severità delle patologie glomerulari.

Cellule staminali renali residenti, capaci di autorinnovarsi e di intervenire nei processi di creazione e mantenimento dell'architettura renale potrebbero infatti rappresentare la fonte di cellule staminali ideale per tale scopo.

La capacità delle cellule CD133+CD24+ di riparare danni sia tubulari che podocitari sembra pertanto aprire enormi prospettive per la messa a punto di nuove strategie terapeutiche per il trattamento dell'insufficienza renale.

Prof. Paola Romagnani
Associate Professor of Nephrology
Coordinator of the Specialization School in Nephrology
Member of the Scientific Board of the Centre of Excellence for Research, Transfer and High Education DENOTHE (De Novo Therapies), University of Florence, Italy

Bibliografia

1. Szczech LA, Lazar IL. Projecting the United States ESRD population: Issues regarding treatment of patients with ESRD. Kidney Int Suppl 2004; 90(suppl):S3-S7.
2. Wiggins RC. The spectrum of podocytopathies: a unifying view of glomerular diseases. Kidney Int. 2007 Jun;71(12):1205-14.
3. Remuzzi G, Benigni A, Remuzzi A: Mechanisms of progression and regression of renal lesions of chronic nephropathies and diabetes. J Clin Invest. 2006, 116:288-96.
4. Sagrinati C, Ronconi E, Lazzeri E, Lasagni L, Romagnani P. Stem-cell approaches for kidney repair: choosing the right cells. Trends Mol Med. 2008 Jul;14(7):277-85.
5. Sagrinati C, Netti GS, Mazzinghi B, Lazzeri E, Liotta F, Frosali F, Ronconi E, Meini C, Gacci M, Squecco R, Carini M, Gesualdo L, Francini F, Maggi E, Annunziato F, Lasagni L, Serio M, Romagnani S, Romagnani P: Isolation and characterization of multipotent progenitor cells from the Bowman's capsule of adult human kidneys. J Am Soc Nephrol 2006, 17:2443-2456.
6. Mazzinghi B, Ronconi E, Lazzeri E, Sagrinati C, Ballerini L, Angelotti ML, Parente E, Mancina R, Netti GS, Becherucci F, Gacci M, Carini M, Gesualdo L, Rotondi M, Maggi E, Lasagni L, Serio M, Romagnani S, Romagnani P: Essential but differential role for CXCR4 and CXCR7 in the therapeutic homing of human renal progenitor cells. J Exp Med 2008, 205: 479-490.
7. Ronconi E, Sagrinati C, Angelotti ML, Lazzeri E, Mazzinghi B, Ballerini L, Parente E, Becherucci F, Gacci M, Carini M, Maggi E, Serio M, Vannelli GB, Lasagni L, Romagnani S, Romagnani P: Regeneration of Glomerular Podocytes by Human Renal Progenitors. J Am Soc Nephrol. 2009;20:322-32.
8. Appel D, Kershaw DB, Smeets B, Yuan G, Fuss A, Frye B, Elger M, Kriz W, Floege J, Moeller MJ. Recruitment of Podocytes from Glomerular Parietal Epithelial Cells. J Am Soc Nephrol. 2009;20:333-43.
9. Romagnani P. Towards the identification of a "renopoietic system"? Stem Cells, in press