da Leadership Medica n. 4 del 2007

Abstract

La Stimolazione Magnetica Transcranica (TMS) è un metodo non invasivo per modulare l'eccitabilità della corteccia cerebrale. La tecnica nasce nel 1985 da un gruppo di ricerca di Sheffield¹, che, messo a punto lo strumento, ha avviato le prime ricerche stimolando aree cerebrali senza provocare dolore. Dal 1985 ad oggi la tecnologia è rimasta sostanzialmente invariata mentre si stanno individuando nuove tecniche di utilizzo dello strumento e nuove applicazioni pratiche.
La stimolazione cerebrale attraverso la TMS viene effettuata dall'esterno, non è necessario preparare in maniera particolare il soggetto che deve essere sottoposto alla stimolazione, si può ripetere l'applicazione facilmente, gli effetti procurati dalla tecnica sulla corteccia cerebrale sono reversibili ed, infine, è indolore. Per questi motivi è unanimemente considerata non invasiva.
La TMS viene impiegata in campo diagnostico, terapeutico e di ricerca.

Introduzione

La stimolazione magnetica transcranica è un'apparecchiatura costituita da un generatore di corrente che produce scariche e da una sonda (coil) stimolante posta a diretto contatto con il cranio del paziente. La TMS funziona secondo il principio dell'Induzione elettromagnetica. Se vi è un passaggio di corrente entro una bobina metallica (coil), si genera un campo elettromagnetico perpendicolare al flusso di corrente presente nella bobina. Posizionando un secondo conduttore (scalpo) entro il campo magnetico, viene indotta corrente in questo secondo mezzo. Si determina, pertanto, una corrente indotta, in grado di produrre dei potenziali di azione in neuroni eccitabili della corteccia. È importante notare come gli effetti della tecnica non dipendano direttamente dal campo magnetico, bensì dal campo elettrico indotto, il quale provoca la depolarizzazione neuronale.
Il campo elettrico generato dipende da diversi fattori. Per quanto riguarda il coil, questo può avere forme e dimensioni differenti, anche se attualmente viene maggiormente impiegato il coil con la forma a "8", che genera un campo elettrico più focalizzato, fornendo un maggiore controllo dell'estensione spaziale dell'eccitazione cerebrale. Lo stimolatore è, poi, collegato ad una macchina che permette di controllare l'intensità ed il numero di impulsi inviati. Il limite dell'attuale tecnologia è la capacità di indurre un'area di depolarizzazione della profondità di solamente 1.5 - 2 cm sotto la superficie dello scalpo, anche se è in grado di influenzare anche cellule più distanti con un meccanismo transinaptico.² I metodi di stimolazione sono sostanzialmente due: il metodo a "singolo impulso" (Single Pulse TMS) dove l'impulso consiste in una singola scarica (intervallo tra impulsi >3 s) conferita al soggetto ed i "treni di impulsi" (Repetitive TMS) dove l'impulso consiste in n scariche in un periodo di tempo prestabilito; quest'ultima è la tecnica che verrà presa in considerazione in questo ambito. È da notare che, contrariamente all'elettroshock, dov'è prodotta una depolarizzazione neuronale massiva, in cui la teca cranica funge da resistenza, i campi magnetici non sono deflessi o attenuati dai tessuti e ciò rende questa tecnica più focale e quindi mirata, oltre che indolore, non essendo stimolati i recettori nocicettivi.

Campi di applicazione

La TMS viene impiegata in una vasta gamma di applicazioni di ricerca, cliniche e terapeutiche che si occupano del funzionamento del cervello umano.
Dal punto di vista clinico e di ricerca si spazia dallo studio delle aree corticali primarie, alla plasticità neurale, alle neuroscienze cognitive. La mappatura funzionale, tramite la stimolazione magnetica transcranica, permette di correlare le differenti aree cerebrali motorie, sensoriali e cognitive, con le relative proprietà funzionali e, conseguentemente, di prevedere quali danni facciano seguito a determinate lesioni e di osservare le modificazioni neurali che si hanno in seguito a determinate patologie (plasticità neurale). Vengono così stimolate le differenti aree che si ipotizza siano deputate alle diverse funzioni e si misurano le attività sensoriali e motorie che vengono generate dalla stimolazione. La stimolazione delle aree motorie primarie genera una contrazione involontaria dei muscoli contralaterali, la sollecitazione della corteccia somatosensoriale primaria interferisce negativamente con la percezione tattile, mentre scotomi e fosfeni possono essere percepiti con la stimolazione dell'area visiva primaria. La TMS viene utilizzata anche in combinazione con l'elettroencefalogramma (EEG). La stimolazione magnetica è in grado di sollecitare i neuroni superficiali della materia grigia mentre l'EEG è in grado di registrare l'attività elettrica cerebrale.
Nell'ambito delle neuroscienze cognitive, la tecnica è stata utilizzata allo scopo di studiare i processi neurali legati alle attività delle aree corticali superiori, all'interno di studi sulla percezione, attenzione, apprendimento, linguaggio e consapevolezza. La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva ad alta frequenza (> 1 Hz) può generare un'interruzione transitoria e focale della normale attività cerebrale, dando origine ad una sorta di lesione temporanea e reversibile, riproducendo così le condizioni che determinano il deficit. In clinica psichiatrica il principale campo di utilizzo della TMS è la terapia della depressione, ma si sta sperimentando la sua utilità anche nel disturbo ossessivo compulsivo (DOC), nel disturbi allucinatori e nella dipendenza da cocaina.

Come si fa

La fase preliminare prevede che vengano definiti alcuni parametri necessari all'impiego della tecnica della TMS. Viene quindi individuato il livello di intensità a cui la stimolazione deve essere effettuata. La soglia motoria (MT) è definita come la minima intensità di stimolazione magnetica (applicata a livello dell'area motoria sinistra) in grado di evocare, almeno 5 volte su 10 stimoli, un movimento involontario del muscolo breve abduttore del pollice destro, rilevato visivamente. L'eccitabilità corticale, infatti, è una misura che varia considerevolmente in funzione di diversi fattori tra i quali le caratteristiche dello scalpo, la forma del cranio, la conduttività elettrica nel tessuto corticale. Una volta individuata la soglia motoria si può procedere all'applicazione di stimolazioni ripetute (rTMS) ad una data percentuale della soglia stessa.
Generalmente nel trattamento della depressione si utilizzano intensità dall' 80 al 120% della MT e viene stimolata la corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC) sinistra con TMS rapida, ovvero con una frequenza solitamente compresa tra 5 e 20 Hz, e la DLPFC destra con modalità lenta, ovvero <1 Hz. La durata della stimolazione per la TMS rapida è in genere di 2-10 secondi, con intervallo fra i treni di stimolazione che va da pochi secondi a un minuto e mezzo. Per la stimolazione lenta si utilizza, invece, un unico treno di impulsi della durata di diversi minuti.
La scelta di tali parametri deriva da numerosi studi che hanno messo a confronto gli effetti di stimolazioni in sedi, a intensità e frequenze differenti.

Zone di stimolazione

La zona di stimolazione dipende dal tipo di patologia su cui si intende agire. Esistono dei punti di repere per ciascuna sede; un ausilio molto semplice può essere dato da una normale cuffia precablata per elettroencefalogramma, ma il modo scientificamente più corretto è quello di abbinare la TMS ad una Risonanza Magnetica, metodo che consente di posizionare il coil nel punto esatto che si vuole stimolare. Esiste anche la possibilità di abbinare la TMS ad un sistema di neuronavigazione stereotassica che permette di guidare il posizionamento del coil stimolante: il sistema di neuronavigazione visualizza - in tempo reale - la direzione di propagazione del campo magnetico e l'area cerebrale bersaglio, utilizzando informazioni spaziali cerebrali fornite da immagini di risonanza magnetica (MRI). In assenza delle MRI proprie del soggetto in esame, il sistema utilizza le MRI di un template adattate per ogni soggetto mediante una innovativa procedura di warping 3D. L'integrazione tra lo spazio fisico del soggetto e lo spazio delle MRI è effettuata utilizzando 3 punti craniometrici riferiti ad uno stesso spazio stereotassico mediante l'utilizzo di un digitizer magnetico.
Depressione: Il razionale della rTMS a livello della corteccia dorsolaterale prefrontale di sinistra (DLPFC) risiede nelle osservazioni fatte sul metabolismo di questa porzione della corteccia di pazienti depressi. Dopo tentativi poco convincenti di applicazione a livello del vertice del capo o della corteccia motoria, George et al furono i primi a stimolare la DLPFC sinistra ad alta frequenza, con risultati incoraggianti³; in seguito questa è stata l'area stimolata nella grande maggioranza degli studi successivi. Essa viene in genere individuata spostandosi 5 cm in avanti rispetto al sito ottimale per l'individuazione della soglia motoria, anche se la precisione di tale rilevazione risulta piuttosto modesta.
Altri ricercatori hanno stimolato, invece, l'area prefrontale dorso-laterale destra, quasi sempre a bassa frequenza, ed altri ancora hanno abbinato la stimolazione di entrambe le aree nella stessa seduta.^4,5
Disturbo ossessivo-compulsivo: studi di neuroimaging hanno valutato il metabolismo cerebrale (PET) e il flusso ematico cerebrale (fMR), e studi neuropsicologici indicano che pazienti con DOC e pazienti con sindrome di Tourette⁶, mostrano anomalie funzionali a livello dei gangli della base/circuito precentrale, che comportano uno stato di "tonica" ipereccitabilità e mancanza di controllo inibitorio nelle aree motorie ad esse correlate. La stimolazione magnetica lenta sulla corteccia supplementare motoria e sulla orbito frontale destra sono le sedi su cui si è recentemente focalizzata l'attenzione dei ricercatori.
Allucinazioni verbali acustiche: frequenti nella schizofrenia dove, nel 25% dei casi, sono resistenti ai farmaci antipsicotici. La stimolazione magnetica ripetuta a 1 Hz riduce l'eccitabilità dell'area temporo-parietale sinistra, coinvolta in questa patologia, riducendo significativamente la sintomatologia allucinatoria.⁷
Uso della TMS nella dipendenza da cocaina, risultati preliminari: il nostro gruppo sta, inoltre, valutando le potenzialità terapeutiche della TMS nel caso di abuso e dipendenza da cocaina. In uno studio preliminare 8 pazienti sono stati sottoposti a stimolazione magnetica a livello della corteccia prefrontale, durante la prima fase di detossificazione da cocaina. Sette di questi soggetti hanno mostrato un miglioramento su diversi parametri relativi al craving primario (fase avversativa caratterizzata soprattutto da ansia, tensione fisica ed irritabilità). Come prospettiva si sta valutando l'ipotesi dell'introduzione di un secondo ciclo di TMS per intervenire sui sintomi del craving secondario (appetitivo) con l'intento di modulare il sistema di rinforzo positivo da cocaina.

Parametri di stimolazione

Valutando gli effetti della rTMS prefrontale a diverse intensità è stato osservato che intensità maggiori evocano cambiamenti più pronunciati nell'attività elettrica e metabolica del cervello e generano più consistenti miglioramenti a livello clinico.^8,9,10 Il termine "rapid TMS" si riferisce a stimoli con frequenza > 1 Hz, mentre "slow TMS" indica stimoli con frequenza < 1 Hz.
L'utilizzo della stimolazione rapida a sinistra e lenta a destra deriva da due tipologie di evidenze. In primo luogo è stato proposto da tempo che una maggiore attivazione dell'emisfero destro rispetto al sinistro sia caratteristica di un abbassamento del tono dell'umore.^11,12 Le lesioni dell'emisfero sinistro, inoltre, causano umore depresso, mentre quelle dell'emisfero destro provocano reazioni di indifferenza o addirittura di euforia.^13,14 Anche negli studi di imaging funzionale ed elettroencefalografici è stata evidenziata una diminuzione dell'attivazione delle regioni prefrontali sinistre.^15,16,17 In secondo luogo è stato dimostrato un aumento dell'attività, del flusso e del metabolismo cerebrale a livello della corteccia dorsolaterale prefrontale a sinistra dopo TMS rapida e una riduzione controlateralmente dopo TMS lenta.¹⁸
In pratica, nella depressione si potrebbe ipotizzare uno squilibrio fra corteccia sinistra ipoattiva e corteccia destra iperattiva, discrepanza che verrebbe appianata dalla stimolazione magnetica transcranica, con frequenza rapida (eccitatoria) a sinistra e lenta (inibitoria) a destra.

Effetto antidepressivo della rTMS

È stato riscontrato accidentalmente come pazienti affetti da patologia neurologica con associato un disturbo dell'umore che venivano sottoposti a stimolazione magnetica transcranica a fini diagnostici potessero mostrare un miglioramento del quadro depressivo. Questa evidenza ha dato avvio allo studio dell'utilizzo della rTMS in ambito psichiatrico a scopo terapeutico. Diversi studi preclinici hanno dimostrato come la stimolazione magnetica moduli le funzioni dei circuiti fronto-limbici, che sono reversibilmente alterati nella depressione maggiore e come agisca sui sistemi neutrasmettitoriali coinvolti nella patofisiologia del disturbo, per esempio la stimolazione del rilascio di dopamina e l'interazione con l'asse ipotalamo-ipofisario. Numerosi studi clinici in aperto e controllati, con parametri di stimolazione ampiamente differenti, hanno esplorato il potenziale antidepressivo della rTMS. Sebbene condotti su campioni di pazienti non molto ampi, la maggior parte dei trial placebo-controllati ha dimostrato un significativo effetto terapeutico della stimolazione vera rispetto alla sham. Tuttavia il grado di efficacia varia da modesto a sostanziale ed i pazienti selezionati sono per lo più farmaco-resistenti; inoltre la durata del trattamento è approssimativamente due settimane, un periodo breve se comparato con quello degli altri interventi antidepressivi.¹⁹ Esistono fondamentalmente tre possibilità di utilizzo della TMS nella depressione: da sola senza abbinamento col farmaco; come potenziamento del farmaco all'inizio del trattamento; nelle depressioni farmaco-resistenti. Nei primi due casi gli studi non portano ancora ad evidenze convincenti. Esiste, invece, una ricca documentazione scientifica sull'efficacia della TMS nelle forme farmaco-resistenti; tuttavia i risultati sono ampiamente variabili da uno studio all'altro, passando da evidenze di scarso o nullo effetto a evidenze di effetti comparabili a quelli dell'ECT.^20,21,22

Esperienze dirette

Nel nostro Dipartimento abbiamo realizzato due trials randomizzati per valutare l'efficacia della TMS nella terapia della depressione. Nel primo studio²³ abbiamo trattato 54 pazienti farmaco-resistenti con due intensità differenti (80% e 100% della soglia motoria) o con stimolazione sham , ottenendo una differenza significativa tra il gruppo stimolato al 100% e il gruppo di controllo. Nel secondo lavoro²⁴ abbiamo somministrato la TMS (attiva o sham) associandovi fin dall'inizio un farmaco antidepressivo (escitalopram, sertralina, venlafaxina). Il gruppo in trattamento attivo ha mostrato una risposta antidepressiva più rapida rispetto al gruppo di controllo, indipendentemente dal farmaco utilizzato. È in corso un trial nel Disturbo Ossessivo Compulsivo refrattario al trattamento farmacologico. L'area stimolata è la corteccia orbitofrontale sinistra con frequenza di 1 Hz, 900 impulsi al giorno per 15 giorni. Sono stati sottoposti a stimolazione magnetica lenta sulla corteccia temporoparietale sinistra cinque pazienti schizofrenici con allucinazioni resistenti ai comuni antipsicotici e alla clozapina, 900 impulsi al giorno al 100% della soglia motoria per 10 giorni, notando una riduzione significativa delle allucinazioni e del disagio che ne derivava. Purtroppo tutti i pazienti sono ricaduti entro 3 mesi. È in progetto lo studio dell'efficienza della TMS come terapia di mantenimento per il Disturbo Allucinatorio Verbale in analogia ad un case report pubblicato recentemente.²⁵

Effetti collaterali e controindicazioni

Se somministrata secondo le correnti linee guida internazionali la stimolazione magnetica transcranica risulta essere una tecnica sicura. Un recente studio ha effettuato una revisione riguardo agli effetti collaterali della tecnica in relazione ai lavori pubblicati negli ultimi anni, rilevando rari e lievi effetti avversi, i più frequenti dei quali risultano un discreta sensazione di fastidio a livello della zona di posizionamento della sonda e la cefalea, indotta nel 23% dei soggetti, mentre evenienze più serie, quali crisi epilettiche e manifestazione di sintomi psicotici, risultano molto rari.²⁶ In generale gli effetti collaterali che sono stati osservati nel corso degli anni sono i seguenti:
- crisi epilettiche (nei soggetti predisposti; 10 casi riportati);
- cefalea (effetto abbastanza frequente, ma tollerabile);
- calo passeggero dell'udito (ovviabile con l'utilizzo di protezioni acustiche);
- induzione di uno stato maniacale nei pazienti bipolari.
Per ovviare qualsiasi pericolo risulta necessario attenersi a quelle che sono le controindicazioni all'utilizzo di tale apparecchiatura, ovvero la presenza di patologie cerebrali organiche o condizioni mediche instabili, di pace-maker, pompe metalliche impiantate, impianti metallici mobili, di malattia epilettica (o familiarità); vengono inoltre esclusi i bambini e le donne in stato gravidico.

Adelio Lucca, David Rossini, Lorenzo Magri, Alessia Malaguti, Silvia Giordani, Danilo Dotoli, Luca Polledri, Eugenia Fauci, Ernestina Politi, Chiara Ruffini, Cristina Lorenzi, Adele Pirovano, Elena Marino, Raffaella Zanardi, Enrico Smeraldi.
Hospital San Raffaele Turro, University Vita Salute San Raffaele, Milano, Italia

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