da Leadership Medica n. 275 del 2009

Per due decenni, il Dr. Selvan ha partecipato attivamente all'identificazione e caratterizzazione dei cambiamenti che si verificano nel profilo degli antigeni associati con le cellule cancerose umane (cancro pancreatico: Br J Cancer. 2000 Feb;82(3):691-701; melano-ma: Int J Cancer. 2008 Mar 15;122(6):1374-83). Non esiste alcun trattamento efficace del melanoma metastatico o di qualsiasi altra neoplasia. Sono stati utilizzati molteplici regimi chemioterapici per trattare i pazienti in stadio avanzato, ma non hanno praticamente permesso di ottenere alcun cambiamento a livello di percentuali generali di sopravvivenza. Il Dr. Selvan ha ritenuto che sia importante concentrarsi su terapie alternative che potrebbero indurre una potenziale risposta immunitaria contro gli antigeni associati a tumori (TAA - tumor-associated antigens) con la vaccinazione, la cosiddetta immunoterapia attiva specifica. Nel 1989 ha sviluppato il primo modello di cellule tumorali pancreatiche autologhe umane e cellule T reattive al tumore per identificare e caratterizzare gli antigeni associati ai tumori riconosciuti dalle cellule T (Br J Cancer. 2000 Feb;82(3):691-701). Alla luce di questo, ha sviluppato la necessità di collaborare con potenziali gruppi clinici interessati nello sviluppo di vaccini cellulari tumorali autologhi e allogenici. La sua precedente esperienza sui TAA del cancro pancreatico e del melanoma insieme ad una progressiva comprensione del riconoscimento immunologico dei TAA da parte delle cellule T e degli anticorpi lo ha incoraggiato a migliorare le strategie per terapie vaccinali mirate agli antigeni. Era ancora consapevole che le risposte immunitarie in sé non avrebbero evitato la crescita tumorale a causa della debolezza dell'antigenicità, dell'incapacità dei diversi componenti del sistema immunitario di riconoscere i TAA e dell'immunosoppressione indotta da TAA con la progressione ed il carico tumorale (Int J Cancer. 2008 Mar 15;122(6):1374-83).
Non c'è dubbio che la terapia vaccinale è una delle aree più interessanti dell'immunoterapia del cancro. La terapia mirata ad un solo antigene spesso sfocia in un totale fallimento nella stabilizzazione della malattia, a causa dell'eterogenicità dell'espressione dei TAA e la fuga delle cellule tumorali non esprime l'antigene target.
Un approccio alternativo ha previsto l'identificazione di una serie di antigeni a livello della superficie o all'interno delle cellule cancerogene utilizzando anticorpi specifici per l'antigene e cellule T in vitro e cercare di sostenere il sistema immunitario nel riconoscimento delle cellule tumorali. La risposta immunitaria ai TAA in una serie di formulazioni non ha prodotto un potenziale curativo utile a causa della mancanza di comprensione delle caratteristiche immunopotenzianti ed immunosoppressive dei TAA espressi dalle cellule tumorali. Per ovviare a tale problema, il trial clinico mirato a pazienti affetti da melanoma metastatico, attualmente condotto dal team di scienziati e clinici coordinato dal Dr. Selvan si è proposto di testare un tipo di vaccino che include le cellule dendritiche (DC - dendritic cell) proprie del paziente esposte alle specifiche cellule tumorali del paziente (TC - tumor cell) che presenteranno tutti gli antigeni associati con i tumori di un particolare paziente. Questo approccio sonda in profondità la complessità della risposta immunologica umana e la biologia delle cellule tumorali come illustrato in seguito.
Le cellule dendritiche controllano la risposta immunitaria del corpo, sommergendo e distruggendo le cellule che sono anomale.
Uno dei prerequisiti critici di questo trial è la crescita di cellule tumorali purificate dal tumore del paziente ed il loro utilizzo direttamente per alimentare le proprie DC generate ex vivo. La premessa sine qua non è che le DC identifichino le cellule tumorali quali estranee ed anomale. Una volta che il vaccino viene somministrato al paziente, le DC allenate in vitro per distinguere il tumore dalle cellule normali attiveranno una risposta immunitaria contro le cellule tumorali vive e proliferanti del paziente. Per raggiungere un simile obiettivo, sono necessarie le cellule tumorali dei tessuti tumorali che sono state rimosse chirurgicamente dal paziente. Il campione di tessuto tumorale viene processato e le cellule seminate sul mezzo adeguato per favorirne la crescita. La cultura delle cellule tumorali del Dr. Selvan è molto utile, soprattutto quando si tratta di crescere linee purificate di melanoma maligno - le percentuali di successo del Dr. Selvan sono decisamente superiori alle medie internazionali (ha ottenuto oltre 150 linee di melanoma specifiche dei singoli pazienti in nove anni, con una percentuale di successo ~70%).
Una volta costituita la linea di cellule tumorali, viene prelevato sangue dallo stesso paziente ed i monociti sono isolati ed incubati nel mezzo di coltura DC che contiene GM-CSF e IL-4 tanto da permettere ad alcune cellule di convertirsi in cellule dendritiche. Prima che le cellule tumorali e le DC siano introdotte le une nelle altre, le cellule tumorali sono radiate in modo che non possano riprodursi una volta reintrodotte nel corpo.
Le DC e le cellule tumorali sono mischiate per creare il vaccino che consiste in DC caricate con cellule tumorali. L'obiettivo primario è formare le DC affinché distinguano le cellule sane dalle cellule tumorali, in modo che possano identificare, attaccare e distruggere il tumore. Per raggiungere un simile obiettivo, il vaccino viene poi iniettato nel braccio del paziente con l'adiuvante GM-CSF.
"Benché si tratti di cellule tumorali basate su un approccio vaccinale personalizzato con DC, i pazienti con affezione misurabile non hanno potuto beneficiarne. Tuttavia ci sono alcuni pazienti metastatici trattati in precedenza con altre modalità senza alcuna affezione misurabile al momento del trattamento la cui malattia non è progredita dopo un follow-up variabile tra i 34 e gli 86 mesi. Tali pazienti potrebbero presentare recidive nel corso del breve lasso di tempo che precede il trattamento vaccinale. Siamo piuttosto interessati alla possibilità che ci potrebbe permettere di indurre una risposta immunitaria contro le cellule staminali tumorali, le sole responsabili dello sviluppo di nuovi tumori in questi pazienti", ha ammesso il Dr. Selvan. Gli esiti osservati con questo approccio sono stati recentemente riferiti sul N Engl J Med. 2006 Sep 14;355(11):1179-8; Int J Cancer. 2008 Mar 15;122(6):1374-83; and Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals (2009, in press).

Concetto del sistema immunitario e dei rapporti con il cancro:

Le varie risposte cliniche malgrado l'approccio vaccinale specifico per il singolo paziente adottato nel nostro trial clinico aprono una serie di domande meccanicistiche ad oggi senza risposta tra cui l'impatto di altre terapie sistemiche a cui sono stati sottoposti i pazienti che hanno partecipato al trial vaccinale tra cui interferon alfa, biochemioterapia, GM-CSF, chemioterapia, interleuchina-2, altri vaccini analizzati ed integratori naturali quali la curcumina prima e/o dopo la te-apia vaccinale con DC pulsate con cellule tumorali autologhe. Inoltre la progressione della malattia dopo la vaccinazione in alcuni pazienti potrebbe essere correlata con l'evasione di attacchi immunitari dell'ospite indotti da una lista in continua crescita di reti complesse quali quelle riferita dai diversi scienziati al lavoro nel settore: (1) meccanismi tumore-dipendenti quali la perdita selettiva delle diverse cellule tumorali in coltura, l'instabilità del genoma tumorale, gli antigeni di classe I HLA anomali, l'espressione di HLA-E o G immunosoppressive non classiche, la mancanza di espressione di molecole stimolanti co-immuni, le citochine ed i fattori immunosoppressivi (TGF-D, IL-10, VEGF, PGE2), l'inibizione dell'apoptosi nelle cellule tumorali residue, l'apoptosi delle cellule T reattive al tumore e (2) meccanismi dipendenti dal sistema immunitario quali l'induzione delle cellule T regolatorie (come nel caso del modello tumorale pancreatico umano: induzione osservata delle cellule regolatorie T direttamente da parte delle cellule tumorali da parte del Dr. Selvan (Br J Cancer. 2000 Feb;82(3):691-701)), l'anergia delle cellule T, la diversione immunitaria anti-tumorale 2 T-helper, le cellule soppressori immunitarie innate (mieloide), I fattori di crescita tumorale (IL-6, IL-2) e le citochine immunitarie che influenzano l'immunogenicità del tumore che a sua volta impedisce l'eliminazione (sotto-regolazione indotta dalla IFN gamma degli antigeni associati al tumore nel melanoma (osservazioni non pubblicate del Dr. Selvan et al.).
Questo conferma che il sistema immunitario ha un doppio ruolo: contenere ed aumentare il cancro.
Di conseguenza, le alterazioni immunologiche indotte dal tumore e precisamente le alterazioni tumorali indotte dal sistema immunitario sono la conseguenza del complesso rapporto tumore-sistema immunitario.

Le moderne sfide immunoterapeutiche e come rappresentano delle opportunità di integrazione con l'approccio medico ayurvedico:

La dissezione delle alterazioni del sistema immunitario nel corso di un cancro in termini di componenti primari e l'utilizzo di queste modalità immunoterapeutiche moderne hanno permesso di ottenere esiti clinici limitati. In questo modo si apre la strada non solo ad una migliore comprensione della dinamica di come l'approccio olistico, in base ai principi da lungo tempo riconosciuto della medicina ayurvedica, stimoli il sistema immunitario a curarsi, ma anche a combinare questo sistema terapeutico completo con i moderni approcci nel rafforzare la reattività immunologica contro il cancro.
I principi della medicina ayurvedica si basano sul controllo delle funzioni del sistema immunitario quali ad esempio i componenti di corpo e mente, focalizzandosi sulla riduzione dello stress per rimuovere l'immunosoppressione, il mantenimento dello stato sano del sistema immunitario attraverso la nutrizione e le erbe (ad esempio Ashwagandha, Indukantha Ghirtha, Triphala, Maharishi Amrit Kalash e le glicoproteine delle foglie di Neem), la cura dei tumori attraverso l'utilizzo di erbe non tossiche (le glicoproteine delle foglie di Neem, Triphala, Withaferin A, Ashwagandha, Betel Leaf (Cancer Lett. 1985 Mar;26(2):207-14) e le epicatechine delle foglie del the verde: Evid Based Complement Alternat Med. 2006 Jun;3(2):237- 47). Si tratta di un approccio in netto contrasto con i metodi moderni che si concentrano unicamente sul sistema immunitario. Non è questo il modo con cui funziona il nostro corpo, provocando quindi esisti clinici indesiderati.
Il nostro corpo funziona attraverso rapporti, come la scienza moderna ha scoperto, con riferimento al cancro ed al sistema immunitario, quindi è essenziale applicare un approccio completo al sistema immunitario soprattutto nel combattere il cancro attraverso l'utilizzo della Medicina Ayurvedica in combinazione con uno specifico approccio della scienza moderna.

Nota: I riferimenti tra parentesi sono relativi al lavori primari ed in collaborazione con il Dr. Selvan.

Dr. Senthamil R. Selvan
Associate Scientific Director, Department of Cell Biology, Hoag Hospital Cancer Center of Excellence, Newport Beach, California, USA