da Leadership Medica n. 6 del 2005

Nel febbraio 2005, in tutta l’Unione Europea1, saranno introdotti i requisiti comuni per garantire la qualità e la sicurezza del sangue umano e dei suoi componenti, mentre nell’aprile dell’anno successivo diventeranno effettivi requisiti simili relativi ai tessuti ed alle cellule d’origine umana2. Tali specifiche, che saranno esposte nelle legislazioni nazionali dei 25 Paesi Membri, sono provvedimenti di grande importanza nell’attuale processo interno all’Unione Europea che mira a proteggere la salute dei cittadini ed a prevenire la trasmissione di malattie attraverso sostanze d’origine umana.
Nel 1958, l’Accordo No.26 del Consiglio Europeo per lo scambio di sostanze terapeutiche d’origine umana divenne il punto d’inizio per le attività oltre confine in questo campo. Pur facendo specifico riferimento al sangue umano ed ai suoi derivati, furono presi anche dei provvedimenti per estendere l’Accordo in modo da coprire altre sostanze terapeutiche. Lo scopo principale era di facilitare gli scambi di sangue umano e dei suoi derivati tra i Paesi Membri del Consiglio Europeo nei casi di bisogno urgente e con la condizione esplicita che non vi fosse alcun profitto. Nel 19863, la Comunità Europea diventò parte contraente di tale Accordo. I successivi Accordi, le raccomandazioni e le linee guida emanate dal Consiglio Europeo per oltre cinquant’anni4 sono il punto di partenza di ciò che sta succedendo in Europa relativamente alla sicurezza ed alla qualità del sangue.5,6
Un altro passo importante, è stata l’instaurazione della Convenzione Farmacopea Europea. Firmata nel 1964, sotto l’egida del Consiglio Europeo, mira ad armonizzare le norme tecniche ufficiali (denominate monografie) applicabili alla qualità dei prodotti medicinali ed alle sostanze, sangue compreso. La Farmacopea Europea, a cui la Comunità Europea ha aderito nel giugno 19947, è ormai alla sua 5a edizione (2005) ed include 24 di queste monografie relative al sangue, soprattutto al plasma, all’albumina, ai fattori coagulanti e a particolari immunoglobuline.
Nel 1965, la Comunità Europea aveva incluso il sangue umano nella definizione dei prodotti medicinali8. I provvedimenti piuttosto esaustivi introdotti nella legislazione farmaceutica durante gli anni ‘70, che includevano direttive e linee guida, non erano considerati sufficienti per i prodotti a base di sangue umano. Nel corso di tutti gli anni ‘80, i rapporti sul sangue contaminato dal virus d’immunodeficienza umana (HIV) minacciavano la fiducia pubblica nelle forniture di sangue, mentre allo stesso tempo gli esperti della salute pubblica continuavano a cercare di prevenire la trasmissione per mezzo del sangue e di altre sostanze d’origine umana, dei principali tipi di agenti infettivi - virus, batteri e parassiti.
Tutto ciò ha portato all’adozione di provvedimenti Comunitari per garantire che i Paesi Membri prendessero le misure necessarie a prevenire la trasmissione di malattie infettive nella fabbricazione di prodotti medicinali a base di sangue o plasma9 . Tali misure, tuttavia, hanno destato una notevole preoccupazione fra i membri della comunità europea per i quali vale il principio che il corpo umano e le sue parti sono inviolabili e che si debbano applicare dei principi etici severi. La direttiva, dunque, includeva il concetto di autosufficienza Comunitaria in fatto di sangue umano e di plasma incoraggiando le donazioni volontarie gratuite quando intese per prodotti medicinali a base di plasma, ma escludeva ancora il sangue, il plasma o le cellule di sangue da usare nelle trasfusioni.
Dal 1999 in poi, l’Articolo 152 del Trattato di Amsterdam ha permesso al Parlamento ed al Consiglio Europei di adottare dei provvedimenti per la salute che stabiliscono degli standard di qualità e di sicurezza molto elevati per le sostanze d’origine umana, senza impedire ai Paesi Membri d’introdurre provvedimenti più severi. I dibattiti etici su questo argomento sono stati particolarmente intensi presso le Istituzioni Europee. La preparazione tecnica ha tratto beneficio dall’esperienza del Consiglio Europeo a Strasburgo10 e dal lavoro e dall’esperienza della Agenzia Europea di Valutazione dei Medicinali di base a Londra11-12-13.

Normativa Europea sul sangue ed i suoi componenti

Il sangue è essenziale alla vita e può, con le trasfusioni, salvare una vita14. Può essere lavorato nei suoi componenti, e può essere fabbricato sotto forma di prodotti medicinali a base di plasma. Può causare reazioni sui pazienti, così come può trasmettere malattie.
Al contrario di 25 anni fa, le trasfusioni di sangue intero sono state sostituite principalmente dall’uso dei suoi componenti.15I globuli rossi, che trasportano l’ossigeno ai tessuti ed alle cellule del corpo, sono usati inter alia per il trattamento di emorragie gravi durante le operazioni chirurgiche o a causa d’incidenti, oppure per curare anemie gravi. I globuli bianchi aiutano a fornire l’immunità contro i virus e le infezioni. Le piastrine aiutano il sangue a coagularsi e sono usate nel trattamento della leucemia e dei pazienti di cancro. Il plasma, il componente liquido e giallognolo che contiene le proteine, può essere somministrato ai pazienti con gravi ustioni per ristabilire il liquido. Inoltre il plasma, dopo essere stato separato dai componenti cellulari attraverso la centrifugazione o per plasmaferesi, può essere frazionato in numerosi derivati stabili preparati industrialmente. Questi derivati includono: l’albumina, che è somministrata alle persone gravemente ustionate o che hanno perso una grande quantità di sangue; le immunoglobuline, che aiutano a fornire l’immunità e che sono usate per il trattamento delle malattie infettive ed autoimmuni; ed i concentrati di fattori coagulanti, che sono usati per prevenire le emorragie nei pazienti emofiliaci.

Controllo del sangue contro rischi immunologici ed infettivi

Essendo sostanze biologiche, il sangue ed i suoi componenti portano con sé il rischio inerente di causare delle reazioni nei pazienti sottoposti alle trasfusioni. Secondo gli antigeni presenti sulla superficie dei globuli rossi, le persone sono classificate in gruppi - gruppo sanguigno A, B, AB o O. Il sangue è anche classificato come Rh positivo o Rh negativo. Il sangue, inoltre, può trasmettere malattie quali l’epatite ed il virus d’immunodeficienza umana (HIV), che causa la sindrome d’immunodeficienza acquisita (AIDS). È per prevenire tali conseguenze che nei centri ematologici si eseguono normalmente due tipi di esami per il controllo del sangue - il controllo del gruppo sanguigno (non richiesto se il plasma serve a scopi di fabbricazione) ed il controllo contro virus specifici.
Per quanto riguarda i virus, i controlli di routine eseguiti su ciascuna unità di sangue donato sono: Antigeni di Superficie dell’Epatite B (HbsAg); Anticorpi del Virus Epatite C (anti-HCV); e Virus d’Immunodeficienza Umana (HIV1/2). Altri controlli possono essere richiesti per situazioni particolari, come il controllo della sifilide che rileva la presenza di un anticorpo al ‘Treponema pallidum’, e degli anticorpi al Virus T-Linfotrofico Umano di Tipo I e II.
L’arrivo del Virus della Valle del Nilo sia in Nord America ed in Europa e la conferma che esso può essere trasmesso dal sangue, sta attualmente aumentando le richieste d’introduzione di controlli di routine contro tale virus nelle aree geografiche implicate, specialmente durante i mesi estivi. Sebbene debba tuttora essere sviluppato un controllo per rilevare la variante Creutzfeldt-Jacob Disease (vCJD, la forma umana della ‘malattia della mucca pazza’), alcune severe misure di precauzione relative al rinvio dei donatori sono già in atto.

Verso una strategia europea del sangue

Nel 1989, la Commissione16, in collaborazione con il Consiglio Europeo, ha condotto un’indagine sulla situazione relativa all’autosufficienza del sangue umano o di plasma nei Paesi Membri 17. La prima indagine è stata seguita da altre due18.19, che hanno confermato che, nonostante la Comunità abbia raggiunto l’autosufficienza per i componenti cellulari del sangue, nel complesso non è risultata autosufficiente per quanto riguarda il plasma usato per la preparazione di prodotti medicinali20. Nel suo rapporto del 199421, la Commissione ha raccomandato lo sviluppo di una strategia del sangue mirata a ristabilire la fiducia dei cittadini Comunitari nella sicurezza della catena delle trasfusioni di sangue e per favorire l’obiettivo di autosufficienza. Il Consiglio ha adottato gli elementi di tale strategia nella Risoluzione del 199522.

Nel 1997, la Commissione ha fatto dei grandi passi avanti presentando la sua prima proposta23 in virtù dell’Articolo 129 del Trattato di Maastricht. Adottato come Raccomandazione del Consiglio24, aveva lo scopo di stabilire dei criteri comuni per l’accettazione dei donatori di sangue e di plasma e per una serie di controlli selettivi da eseguire in tutti i Paesi Membri, sia che la donazione fosse a scopo di trasfusione, sia per l’ulteriore fabbricazione di prodotti a base di plasma.

Tuttavia, dopo i lunghi consulti con tutte le parti interessate durante il 2000, è stata l’entrata in vigore del Trattato di Amsterdam a fornire alla Comunità l’opportunità di attuare un quadro legislativo25 più coerente che affrontasse gli elementi che erano stati stabiliti nella strategia per il sangue e che garantisse un alto livello di sicurezza, sia per i donatori ed i riceventi del sangue intero e dei suoi componenti da un lato, sia per la qualità e la sicurezza del materiale quando questo fosse usato26 per la preparazione di prodotti medicinali e di presidi medici dall’altro 27.

Direttiva “quadro” del Consiglio e del Parlamento sulla qualità e la sicurezza relative ai componenti del sangue

Nel settembre 2001, il Parlamento Europeo ha deliberato la sua prima opinione della proposta con 70 emendamenti. Nel febbraio 2002,28 il Consiglio ha adottato una Posizione Comune e la Commissione ha deliberato la sua opinione al Consiglio ed al Parlamento nello stesso mese. Nel giugno 2002, il Parlamento Europeo ha adottato la sua risoluzione di seconda lettura ed ha proposto otto emendamenti alla Posizione Comune del Consiglio.
Fra gli argomenti centrali del dibattito, c’erano l’estensione dell’ambito della proposta relativa ai materiali di partenza per i prodotti medicinali a base di sangue e di plasma, la rimozione degli allegati tecnici, delegati alla Commissione attraverso la “procedura comitologica”, e l’implementazione di sistemi di rintracciabilità delle donazioni, dei donatori e dei riceventi di trasfusioni con la conservazione dei dati rilevanti per un minimo di 30 anni. L’argomento più controverso, comunque, è stato l’instaurazione della donazione volontaria e gratuita come obiettivo Comunitario senza precludere le donazioni non conformi a tale standard, in modo da evitare carenze nei rifornimenti di prodotti d’importanza vitale a base di sangue. Il Consiglio ed il Parlamento hanno collaborato ad un testo di compromesso e nel raggiungimento di un accordo definitivo, e la Direttiva “quadro” è stata adottata il 18 dicembre 2002.29

Entro l’8 Febbraio 2005, tutti i 25 Paesi Membri dell’Unione Europea dovranno averne introdotto i requisiti nelle proprie legislazioni nazionali. I provvedimenti relativi alla raccolta ed al controllo sono applicabili sia al sangue ed ai suoi componenti per l’uso nelle trasfusioni, sia all’uso per la fabbricazione di specialità medicinali o per l’inclusione nei presidi medici. Tuttavia, i provvedimenti relativi alla preparazione, al magazzinaggio ed alla distribuzione sono applicabili solo se il sangue o i componenti del sangue sono destinati alle trasfusioni.
I Paesi Membri hanno inoltre degli obblighi relativi a:
- informazioni da fornire a- e da ottenere da tutti i probabili donatori di sangue e di plasma;
- protezione e riservatezza dei dati;
- rintracciabilità del sangue e dei componenti del sangue dal donatore alla trasfusione al ricevente;
- etichettatura conforme al sistema d’identificazione stabilito ed ai requisiti della Direttiva;
- pene per eventuali violazioni delle leggi nazionali conformi alla Direttiva ed alla loro attuazione.
L’autorità competente designata deve verificare che ogni centro ematologico sia conforme ai requisiti della Direttiva, organizzare delle ispezioni regolari e controllare e sospendere o revocare per non conformità l’autorizzazione o l’accreditamento .
Gli stessi centri ematologici devono designare un responsabile e renderlo noto all’autorità competente. Tale responsabile deve fornire all’autorità competente le informazioni relative al suo centro ematologico per quanto riguarda la designazione, l’autorizzazione, l’accreditamento od il rilascio di permessi; implementare i requisiti relativi alla gestione della qualità ed all’emovigilanza, nonché garantire che il personale del centro ematologico sia adeguatamente qualificato e addestrato.
Ogni centro ematologico deve:
- stabilire e mantenere un sistema di qualità,
- garantire che ogni donazione di sangue sia controllata, immagazzinata, trasportata e distribuita conformemente alla Direttiva;
- avere una procedura per il ritiro dalla distribuzione di qualsiasi componente associato a casi avversi;
- mantenere una documentazione sulle procedure operative, le linee guida, la formazione, i manuali di riferimento ed i moduli di notifica;
- garantire che i requisiti di qualità e di sicurezza siano conformi a quelli stabiliti.
Le banche ematologiche ospedaliere devono soddisfare diversi requisiti, inclusi quelli relativi al personale, alla rintracciabilità, alle reazioni ed ai casi avversi, nonché alla protezione ed alla riservatezza dei dati.
Tale Direttiva “quadro” ha autorizzato la Commissione Europea a sviluppare e definire gli standard e le specifiche tecniche a livello Europeo che saranno vincolanti per i Paesi Membri.

Due Direttive di “attuazione” della Commissione

Nel marzo 2003, in base ai requisiti proposti dal Consiglio Europeo, e dopo lunghe consultazioni sul suo sito web per la salute pubblica, la Commis-sione ha stilato le misure tecniche d’attuazione indicate nell’Articolo 29 della Direttiva quadro 2002/98/EC. Dopo l’approvazione unanime del Comi-tato, la proposta è stata inviata al Parlamento Europeo ed all’Organizzazione Mondiale del Commercio per uno scrutinio ed è stata adottata il 22 marzo 2004 come Direttiva della Commissione 2004/33/EC 30.
Questa prima direttiva stabilisce le misure tecniche d’attuazione relative a:
- informazioni da fornire a- e da ottenere dai donatori, compresa l’identificazione, gli antecedenti, e la firma;
- requisiti per determinare l’adeguatezza dei donatori di sangue e di plas ma, nonché il controllo delle loro donazioni, compresi i criteri di rinvio permanente e provvisorio;
- requisiti di qualità e di sicurezza del sangue e dei suoi stessi componenti;
- requisiti di magazzinaggio, trasporto e distribuzione; e
- requisiti applicabili alle donazioni autologhe pre-deposito.
Attualmente si sta preparando una seconda direttiva d’attuazione per i seguenti tre punti in sospeso:
- rintracciabilità;
- standard e specifiche relative ad un sistema di qualità per i centri ematologici;
- procedure di notifica di reazioni e casi avversi e formato di tale notifica.
I requisiti tecnici proposti, presentati alla Commissione dal Consiglio Europeo, sono stati condivisi con le principali parti coinvolte nell’ambito del sangue. I commenti ricevuti da tali soggetti interessati sono stati amalgamati con le proposte del Consiglio Europeo e i pubblicati sul Sito Web della Commissione per la Salute Pubblica per Pubblica Consultazione30. Ne sono derivate delle discussioni con gli esperti tecnici nazionali e con il Comitato Legislatore del sangue sul disegno di proposta per una seconda Direttiva della Commissione.
A seguito dell’Opinione positiva del Comitato Legislatore e dello scrutinio del testo da parte del Parlamento Europeo e dell’Organizzazione Mondiale del Commercio, si prevede che questa seconda direttiva d’attuazione sarà adottata dalla Commissione all’inizio del 2005.

Normativa Europea su tessuti e cellule umane

L’uso dei tessuti e delle cellule d’origine umana è cresciuto di pari passo con i rapidi progressi della scienza e della tecnologia. I tessuti, definiti come un gruppo funzionale delle cellule, coprono un ampio spettro del corpo umano, che include: ossa ed elementi muscolari e scheletrici (es. cartilagine, tendini), tessuti cardiovascolari (es. arterie, vene, valvole cardiache), tessuto oculare (es. cornea), cellule nervose, pelle, cellule cerebrali, tessuto fetale, cellule riproduttive (es. liquido seminale, sperma, ovuli) e cellule staminali (cioè le cellule progenitrici emopoietiche ottenute dal midollo osseo, dal cordone ombelicale e dalla circolazione periferica). Il loro utilizzo si estende dalla chirurgia ricostruttiva, come la sostituzione della cornea o del bacino, al trattamento di malattie cardiovascolari, del cancro e del diabete, al loro utilizzo nella medicina riproduttiva. I progressi biotecnologici hanno portato allo sviluppo di prodotti a base di tessuto come le cellule allogeneiche coltivate, i tessuti strutturali artificiali e le parti componenti di presidi medici.

Crescente bisogno in Europa

La crescente importanza di alcune di queste sostanze umane per il sistema di assistenza sanitaria è rappresentato nelle statistiche disponibili. Tra il 1992 ed il 1999, i trapianti ossei sono aumentati del 140%, raggiungendo i 750.000 trapianti negli Stati Uniti. Tra il 1990 ed il 1999, i trapianti di cellule progenitrici emopoietiche in Europa sono aumentati da meno di 4000 a quasi 19000. In Europa, nel 1998, sono state sostituite 3500 valvole cardiache con allotrapianti umani. In Italia, più di 1300 pazienti sono stati trattati con impianti di pelle, mentre il numero dei trapianti della cornea ammontavano a più di 61 per ogni milione di abitanti in Spagna, e a più di 70 in Francia 31.
Spesso, molti di questi tessuti o di queste cellule sono acquistati attraverso scambi oltre confine e provengono da donatori vivi o deceduti. Durante lo scorso decennio, anche lo scambio di queste sostanze umane è andato crescendo sia all’interno dell’Europa sia tra l’Europa e paesi terzi. In un’Europa senza confini nazionali, le legislazioni non sono sufficienti a prevenire i rischi associati a tali terapie.
Inoltre, mentre la maggior parte dei Paesi Membri ha adottato una legislazione che copre gli aspetti relativi alla protezione del donatore (principalmente nell’ottenimento degli organi per i trapianti), molti devono ancora definire le norme relative alla qualità, alla sicurezza od all’uso dei tessuti e delle cellule. Un’indagine informale sulle normative esistenti nei Paesi Membri condotta nel 2000, ha confermato delle notevoli discrepanze. In gran parte dei Paesi Membri mancavano le norme specifiche per l’autorizzazione e l’ispezione delle acquisizioni di tessuto o per determinare l’adeguatezza dei donatori e l’importazione di sostanze umane,. Una seconda indagine informale, condotta nel 2003, ha dimostrato la stessa situazione nei 10 nuovi Paesi Membri32.

Sicurezza e qualità dei tessuti e delle cellule

L’uso di tessuti e cellule umani in terapia presenta il rischio di trasmissione di malattie nel ricevente. Si potrebbero trasmesse malattie infettive, cancro o nel caso di cellule germinali usate per la riproduzione, malattie genetiche. La trasmissione di malattie infettive, quali l’HIV, l’Epatite B e C, di batteri, di funghi e di parassiti attraverso il tessuto e le cellule è stata descritta nella letteratura scientifica33, così come le nuove malattie emergenti. Questi rischi, non solo possono influire sulla salute di un individuo, ma possono anche avere delle implicazioni nella salute pubblica, facilitando la diffusione di epidemie od introducendo dei patogeni nuovi e sconosciuti negli esseri umani, come nel caso dello xenotrapianto (trapianto di organi, tessuti e cellule tra differenti specie animali).
I rischi associati all’uso dei tessuti e delle cellule devono essere valutati contro i benefici. Sebbene alcuni trattamenti, come il trapianto osseo, di tendini o della cornea non siano di vitale importanza, altri, come il trapianto di pelle o delle valvole cardiache, possono aiutare nel trattamento di malattie gravi e potrebbero essere, come nel caso del trapianto di midollo osseo, l’unico trattamento per varie malattie genetiche, per i tumori del sangue o per le immunodeficienze. Il grado di rischio può essere collegato alla fonte ed al ricevente del tessuto - prelevato da una persona ed applicato alla stessa persona (autologo), o applicato ad una persona diversa (allogenico). In un futuro prossimo, le cellule di un singolo donatore, riprodotte in massa per più riceventi, potrebbero moltiplicare i rischi. Nonostante questi rischi, e fino a quando dei sostituti artificiali o sintetici di uguale efficacia non saranno messi a punto, l’uso di queste sostanze aumenterà grazie ai loro vantaggi terapeutici.
Generalmente, tessuti e cellule sono ottenuti da donatori e trasportate ad un centro tessuti per la lavorazione, la conservazione ed il magazzinaggio, talvolta per dei lunghi periodi di tempo. Quindi, sono distribuiti ai centri di cura per uso clinico. Esistono tre modi per minimizzare il rischio: un’attenta valutazione dell’adeguatezza dei donatori, prevenire la contaminazione o l’intercontaminazione, e la rimozione o la disattivazione degli agenti infettivi.

Gli aspetti etici relativi all’uso di tessuti e cellule

L’uso di tessuto e di cellule umane solleva numerosi aspetti etici affrontati nella Carta dei Diritti Umani Fondamentali dell’Unione Europea, dalla Convenzione sui Diritti Umani e sulla Biomedicina del Consiglio Europeo, e dalla Risoluzione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità sui trapianti di organi e tessuti umani. I principi base approvati sanciscono che l’uso dei tessuti e delle cellule umane avvenga in condizioni tali da proteggere i diritti e la salute di tutte le parti interessate, e che sia dato il consenso libero e consapevole dei donatori e dei riceventi. Si devono inoltre garantire la riservatezza e l’anonimità dei donatori e dei riceventi.
Nel 1998, il Gruppo Europeo per l’Etica nella Scienza e nelle Nuove Tecnologie34 ha informato la Commissione Europea che c’era urgente necessità di regolare le condizioni di circolazione dei tessuti umani sul mercato europeo. Il loro rapporto evidenziava quattro aspetti: l’imperativo etico di proteggere la salute; l’integrità del corpo umano; il previo, consapevole e libero consenso della persona interessata; e la protezione dell’anonimato. Il Gruppo osservava inoltre, che la donazione anonima e gratuita di tessuto resta fondamentalmente un atto di solidarietà volontaria. Il Gruppo, infine, discuteva il ruolo e le responsabilità delle banche di tessuti; la loro natura, con o senza fini di lucro; l’accesso equo alle opportunità terapeutiche fornite dall’uso dei tessuti umani; e la necessità che i tessuti importati da paesi terzi sottostessero a requisiti etici e sanitari per lo meno equivalenti.
In base alle considerazioni di cui sopra, si è discussa la questione dei brevetti relativi alle invenzioni derivate dai tessuti e dalle cellule umane. La conclusione raggiunta è stata che, qualunque sia la natura di un’invenzione biotecnologica che includa elementi d’origine umana, si debba in ogni modo negare il brevetto ad un’invenzione che infranga i diritti della persona ed il rispetto della dignità umana. Di conseguenza, il corpo umano, nei diversi stadi della sua costituzione e del suo sviluppo, ed i suoi elementi non dovrebbe costituire invenzioni brevettabili
L’uso delle cellule staminali embrionali e delle tecniche quali la clonazione è un altro aspetto che desta un interesse di carattere etico. C’è un consenso generale sul fatto che la clonazione degli esseri umani debba essere proibita. Tuttavia, le opinioni si distinguono notevolmente quando si tratta dell’uso di cellule staminali embrionali, o dell’uso di tecniche di clonazione, per ottenere delle cellule a scopo terapeutico (clonazione terapeutica)36. È stato concordato che l’integrità del corpo umano debba essere garantita nell’ottenimento di tessuto da qualunque individuo, vivo o morto. Dovrebbe essere garantito un uguale accesso a queste terapie controllato da criteri medici obiettivi, poiché le donazioni volontarie porterebbero beneficio all’intera società.

Il Processo che porta all’adozione della direttiva sulle cellule e sui tessuti

Un primo riferimento europeo specifico sulla qualità e la sicurezza dei tessuti e delle cellule è stata la Raccomandazione del Consiglio Europeo 94/138, che trattava le attività relative al loro “deposito”. A livello di Unione Europea, durante le deliberazioni sulla proposta della Commissione Europea per una direttiva relativa ai presidi medici per le diagnosi in vitro, c’è stato un accanito dibattito sull’inclusione del sangue, dei tessuti e delle cellule. La direttiva39, è stata alla fine limitata alle sostanze d’origine umana rese non vitali.
Nel giugno 2000, a Porto, durante un incontro organizzato dalla Presidenza Portoghese dell’UE con la Commissione, gli esperti nell’ambito di organi, tessuti e cellule sono giunti alla conclusione che c’è un bisogno urgente di stabilire misure UE relative alla sicurezza ed alla qualità dei tessuti e delle cellule. La Commissione ha cominciato il lavoro di preparazione durante il 2001 e, congiuntamente alla Presidenza Spagnola dell’UE, ha organizzato una seconda conferenza a Malaga nel febbraio 2002. Gli esperti ed i rappresentanti ufficiali dei Paesi Membri hanno fornito l’orientamento specifico allo sviluppo di tale iniziativa, che è stata successivamente ben accolta dai Ministri UE all’incontro a Malaga. Nel giugno 2002, la Commissione ha presentato la sua proposta di direttiva40 per stabilire gli standard di qualità e sicurezza dei tessuti e delle cellule.
Gli aspetti della Direttiva relativi alla sicurezza ed alla qualità sono stati ben accolti dal Parlamento e dal Consiglio. La maggior parte degli emendamenti parlamentari hanno suggerito di rafforzare i provvedimenti di carattere etico e di ampliare l’ambito della proposta. La proposta emendata della Commissione ha incluso le donazioni, l’ottenimento ed il controllo delle cellule autologhe da usare per la fabbricazione di prodotti medicinali e ha coperto ulteriori stadi della lavorazione delle cellule riproduttive.
Dopo mesi di difficili negoziazioni tra i rappresentanti del Parlamento, del Consiglio e della Commissione, è stato raggiunto un Accordo politico nel dicembre 2003, che include le dichiarazioni della Commis-sione (sul traffico di organi, il trapianto di organi ed il futuro sviluppo di criteri tecnici) e prepara la strada per l’adozione definitiva nel marzo 2004.

Il contenuto della Direttiva “Quadro” 2004/23/EC su Tessuti e Cellule

La Direttiva 2004/23/EC stabilisce la legislazione della Comunità Europea che definisce gli standard di qualità e di sicurezza dei tessuti e delle cellule d’origine umana usati per l’applicazione nel corpo umano. Questa garantisce che tutte le suddette applicazioni siano coperte a tutti i livelli, dalla donazione alla distribuzione. Incorpora i principi etici fondamentali, quali la donazione volontaria e gratuita, la natura non a scopo di lucro dell’ottenimento di tessuti e di cellule, l’anonimato sia del donatore sia del ricevente, o la necessità di ottenere il previo consenso e di fornire le informazioni adeguate al donatore od ai suoi familiari.
La Direttiva è una “rete di sicurezza” dei requisiti minimi per tutte le applicazioni dei tessuti e delle cellule, che potrebbero essere integrati con dei requisiti più severi relativi agli stadi di produzione in massa, ove necessario. Sarebbe questo il caso, per esempio, dei prodotti medicinali che si basano sulla terapia cellulare somatica. Ove i prodotti fabbricati sono coperti da altre misure, la Direttiva 2004/23/EC è applicabile solo alla donazione, all’ottenimento ed al controllo. Sono esclusi i prodotti a base di sangue (escluse le cellule progenitrici emopoietiche), gli organi umani, ed i tessuti e le cellule d’origine animale. Tale Direttiva introduce i sistemi e gli standard d’autorizzazione per le condizioni d’ottenimento applicabili ai centri di tessuti ed ai loro processi. Essa stabilisce inoltre i requisiti di rintracciabilità dei tessuti e delle cellule, di notifica delle reazioni avverse e dei sistemi di controllo. Tali provvedimenti coprono anche i tessuti e le cellule d’importazione e d’esportazione.
La Direttiva prevede la creazione di strutture nazionali responsabili per l’accreditamento, la designazione e l’autorizzazione delle condizioni relative all’ottenimento dei tessuti e delle cellule umani, dei centri di tessuti e dei processi di preparazione dei tessuti e delle cellule. Sarà istituito un registro Europeo di tutti i centri autorizzati, che specifichi le attività per le quali tali centri hanno ricevuto il permesso.
La Direttiva descrive inoltre le misure d’ispezione e di controllo previste e le linee guida relative alle condizioni, oltre alla formazione e certificazione dei funzionari coinvolti, al fine di raggiungere un livello coerente di competenza e di rendimento, devono essere stabilite.

Il lavoro futuro nell’ambito dei tessuti e delle cellule

Mentre per la maggior parte degli anni ‘80 e ‘90 l’HIV e la sua trasmissione attraverso il sangue, i tessuti, le cellule e gli organi umani usati nei trapianti hanno dominato l’ordine del giorno sulla salute pubblica, negli anni recenti si sono manifestate delle nuove preoccupazioni. Le nuove malattie emergenti, come la variante Creutzfeld-Jakob Disease (vCJD) od il Virus della Valle del Nilo, richiedono sorveglianza e misure di prevenzione costanti. Il programma Europeo per la salute pubblica (2003-2008) fornisce l’opportunità e gli incentivi per progetti atti a combattere le minacce alla salute, in particolare nell’ambito delle sostanze d’origine umana41. Inoltre, il Centro Europeo per la prevenzione ed il controllo delle malattie (ECDC), proposto dalla Commissione Europea nel luglio 2003 e recentemente istituito, diventerà operativo a Stoccolma nel maggio 2005 ed avrà come responsabilità principale la sorveglianza delle malattie infettive42.
La direttiva “quadro” sui tessuti e sulle cellule prevede lo sviluppo da parte della Commissione di una serie di requisiti tecnici d’attuazione da adottare prima dell’aprile 2006 - data d’inserimento nella legislazione nazionale di tutti i Paesi Membri. La Commissione ha già iniziato la preparazione di due bozze di direttive preliminari. La prima mira a coprire tutte le cellule ed i tessuti umani e tutti i prodotti da essi fabbricati, usati per l’applicazione nel corpo umano, durante le fasi iniziali del processo - donazione, ottenimento e controllo - al fine di garantire la loro qualità e sicurezza. Una seconda direttiva d’attuazione riguarderà i requisiti tecnici per la loro lavorazione, conservazione, magazzinaggio e distribuzione. Incorporerà inoltre i criteri d’accreditamento, designazione ed autorizzazione dei centri di tessuti, nonché i requisiti dei sistemi di qualità, i requisiti di codifica dei tessuti ed i requisiti per la notifica dei casi avversi. Si dovrà anche lavorare per sviluppare le linee guida delle ispezioni ed un meccanismo atto a garantire che le importazioni e le esportazioni siano conformi a degli standard equivalenti a quelli definiti nella Direttiva.
Gran parte della ricerca è stata orientata alla creazione di sostituti biologici che possano ristabilire, mantenere o migliorare le funzioni dei tessuti. Negli anni a venire, diventeranno disponibili ai pazienti le terapie cellulari (manipolate per ottenere un effetto terapeutico, diagnostico o preventivo) ed i prodotti di tessuto artificiale (con il supporto di strutture portanti). Data la loro specificità e la loro complessità, i servizi della Commissione stanno prendendo in considerazione di estendere il quadro normativo farmaceutico esistente ed eventualmente delle nuove misure specifiche per la produzione artificiale dei tessuti43.
L’articolo 152 del Trattato fa riferimento anche alla qualità ed alla sicurezza degli organi. Il Parlamento Europeo44 ha insistito sulla necessità di nuove iniziative nell’ambito dei trapianti di organi. Alla conferenza Europea sul Trapianto degli Organi, tenuta a Venezia nel settembre 2003, è stato riconosciuto che gli aspetti relativi alla qualità ed alla sicurezza degli organi da trapianto siano notevolmente diversi da quelli relativi ai tessuti ed alle cellule. I servizi della Commissione hanno programmato d’intraprendere una valutazione globale che incorpori gli elementi scientifici, organizzativi, sociali e politici da tenere in considerazione. Al fine di identificare le eventuali possibilità d’azione della Comunità, sarà necessaria una valutazione dell’impatto sui trapianti degli organi che analizzi tutti gli elementi (qualità e sicurezza, mancanza d’organi, traffico d’organi) alla luce delle competenze della Comunità.

Fernand Sauer, Frances Delaney, Eduardo Fernandez-Zincke
Directorate-General Health and
Consumer Protection

Bibliografia

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9. Council Directive 89/381/EEC laying down special provisions for medicinal products derived from human blood or plasma OJ L181 of 28.06.1989, p.44.
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11. Website
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13. Regulation (EC) No 851/2004 of the European Parliament and of the Council OJ L142 of 30.04.2004, p.1.
14. For more details, see for example: http://www.blood.co.uk/
15. For more details, see for example: http://www.blood.co.uk/
16. Council Recommenda-tion 98/463/EC OJ L203, 21.7.1998, p.14
17. van Aken, W.G. Collection and use of human blood and plasma in Europe. Council of Europe Press, 1993, 31p.
18. vn Aken W.G.  The Collection and use of human blood and plasma in the European Community in 1991.
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19. Delaney F. M. The Collection and use of human blood and plasma in the European Community in 1993. CEC/LUX/V/F/1/33/95. November 1995. 43p.
20. Communication from the Commission on blood self-sufficiency. COM(93) 198, May 1993.
21. Communication from the Commission on blood safety and self-sufficiency. COM(94) 652 final of 21.12.1994.
22. Council Resolution of 2 June 1995 on blood safety and self-sufficiency in the community. OJ C164 of 30.6.95, p.1.
23. Commission proposal for a Council Recommendation on the suitability of blood and plasma donors and the screening of donated blood in the European Community. COM(97) 605 final of 17.11.1997.
24. Council Recommendation 98/463/EC OJ L 203of 21.07.1998, p. 14.
25. COM(2000)816 of 13.12.2000
26. COM(2000)816 of 13.12.2000
27. COM (2000) 816 final
28. COM(2001) 692 final OJ C75E. 26.3.2002. p.104
29. Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council of 27 January 2003 setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC OJ L33, 8.2.2003, p30
30. Commission Directive 2004/33/EC of 22 March 2004 implementing Directive 2002/98/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for blood and blood components OJ L91 of 30.03.2004, p.25.
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33. See, for example Eastlund (1995) in Cell Transplantation 4: 455 - 477; Tedder (1995) in The Lancet 346: 137- 140; Robin Patel, and al in New England Journal of Medicine 2004; 350;25.
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36. Council Decision of 30 September 2002 adopting a specific programme for research, technological development and demonstration: ‘Integrating and strengthening the European Research Area’ (2002-2006). OJ L 294 of29.10.2002, p. 1.
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38. Council of Europe, Recommendation No R (94) 1 of the Committee of Ministers to Member States on Human tissue banks, adopted on 14 March 1994.
39. Directive 98/79/EC of the European Parliament and of the Council on in vitro diagnostic medical devices.
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40. COM(2002) 319 of 16.6.2002.
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42. Regulation (EC) No 851/2004 of the European Parliament and of the Council. OJ L142 of 30.04.2004, p.1.
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44. Regulation (EC) No 851/2004 of the European Parliament and of the Council. OJ L142 of 30.04.2004, p.1.