Scritto da Mineo T.

Categoria: Pneumologia

da Leadership Medica n. 8 del 2003

Abstract

Ridurre chirurgicamente del 25% - 30% il volume del polmone con resezioni multiple non anatomiche di aree non più funzionanti, mono o bilateralmente, attraverso vie d’accesso tradizionali o per via toracoscopica videoassistita, al fine di consentire una migliore funzione delle regioni residue meno malate, con conseguente miglioramento della morfologia della parete toracica, della conformazione del diaframma e della ridistribuzione della ventilazione, è oggi l’opzione chirurgica più importante e più recente che può essere offerta ai pazienti con enfisema grave. L’intervento era stato già concepito da Brantigan nel 1959, ma è stato modernizzato e riproposto da Cooper a metà degli anni ‘90, grazie alle nuove conoscenze scaturite dal trapianto di polmone. I meccanismi che determinano il miglioramento respiratorio e clinico restano tuttora inidentificati; tuttavia fra quelli proposti vi è il migliorato ritorno elastico che mantiene aperti i bronchioli terminali, il migliorato meccanismo respiratorio della parete toracica e del diaframma, il migliorato rapporto ventilazione/perfusione, la migliorata emodinamica per minore ostacolo al ritorno venoso. Risultati eccellenti, con bassa morbilità, sono stati conseguiti con riduzione volumetrica bilaterale simultanea sia per via sternotomica che toracoscopica videoassistita. Eguali risultati possono essere conseguiti con interventi monolaterali o bilaterali differiti sia per la classica toracotomia con risparmio muscolare sia per via toracoscopica, via che può vantare un minor trauma chirurgico. Tuttavia non è la via d’accesso che determina il risultato dell’intervento ma il tipo stesso dell’intervento che molto spesso è richiesto in pazienti fragili, compromessi nelle condizioni generali e psicologiche. Certamente una valida ed accettata riabilitazione respiratoria pre- e post operatoria può contribuire al conseguimento del successo chirurgico. In ogni caso è sempre bene tener presente che la riduzione di volume polmonare è un procedimento palliativo, ideato per debellare o migliorare la dispnea che affligge i pazienti enfisematosi, spesso ossigeno e farmaco dipendenti, e a consentire una vita quotidiana accettabile, anche se limitata rispetto a quella normale. La selezione dei pazienti è un momento importante e i criteri che la indirizzano sono ancora in evoluzione, includendo un sempre maggior numero di candidati. L’imaging sempre più tecnologicamente idoneo e gli esami funzionali più avanzati per la definizione più precisa possibile del danno parenchimale sono di valido supporto per il chirurgo per identificare e distinguere, all’intervento, le aree bersaglio dalle aree meno danneggiate del polmone e quindi per sottrarre quanto più possibile tessuto polmonare malato e favorire la funzione di quello sano residuo. I benefici che conseguono alla riduzione chirurgica del volume polmonare sia a breve che a lunga durata non sono stati ancora ben determinati per la mancanza di un adeguato follow-up. Tuttavia è certo che l’intervento, sia esso eseguito a cielo aperto che per via toracoscopica, determina miglioramenti soggettivi ed oggettivi significativi che possono essere dimostrati dalla spirometria, dall’ossigenazione, dalla ridotta dispnea ed infine dal cambiamento della vita dei pazienti. Un follow-up più prolungato potrà consentire valutazioni più precise e più convincenti. Esso, inoltre, potrà far scaturire nuove idee. I tempi, all’epoca di Brantingan, non erano maturi per una giusta valutazione della sua idea; ma il passare degli anni, con il progresso della tecnologia e la conquista di nuove conoscenze, ha dimostrato che si trattava di un’eccellente idea.

Introduzione

L’enfisema polmonare, per la sua incidenza e per l’elevata morbilità e mortalità, si colloca, fra i problemi di maggiore impegno delle istituzioni sanitarie mondiale. Il fumo di sigaretta è la causa principale di questa grave malattia che occasionalmente può insorgere anche in soggetti non fumatori ma con deficienza di alfa 1 antitripsina. L’enfisema è una malattia cronica progressiva che evolve verso una crescente invalidità e che comporta una mortalità di 47 uomini e 20 donne per 100.000 soggetti. Il trattamento medico convenzionale dell’enfisema, per diversi decenni, si è imperniato sull’impiego dei broncodilatatori, dei teofillinici e dei cortisonici, con risultati globalmente poco soddisfacenti e miglioramenti limitati specie se riferiti alla funzione polmonare, alla qualità della vita ed alla sopravvivenza. L’ossigenoterapia aggiuntiva impiegata al fine di mantenere al di sopra del 90% la saturazione di O2 si è dimostrata utile per la sopravvivenza, mentre la riabilitazione polmonare, il regime nutrizionale e il supporto psicosociale migliorano la capacità funzionale. In ogni caso, tutte queste modalità non migliorano significativamente la funzione polmonare né sono in grado di incidere sul progressivo deterioramento del parenchima. Il trapianto del polmone e la pneumoplastica riduttiva, nel panorama delle molte soluzioni proposte per trattare chirurgicamente l’enfisema, sono le sole che si sono evolute ed affermate. Realizzato da Hardy nel 1963 il trapianto di polmone si è affermato clinicamente nei primi anni ’80, grazie a progressi pneumologici e chirurgici. La pneumoplastica riduttiva, ideata da Brantigan, sul finire degli anni ’50, dopo un periodo di accantonamento, è stata rilanciata da Cooper nel 1995 grazie alle nuove conoscenze acquisite dal diffondersi del trapianto polmonare. Anche noi abbiamo ritenuto vantaggioso avvalerci di questa metodica con la quale abbiamo conseguito soddisfacenti risultati.

Cenni storici

L’impossibilità del trattamento medico a conseguire risultati stabili e duraturi, ha motivato la ricerca di modalità terapeutiche chirurgiche tese a migliorare il quadro clinico e la qualità della vita dei pazienti enfisematosi. Nel secolo trascorso, con questi intenti, sono stati proposti e realizzati interventi chirurgici che sono stati tutti via via accantonati per gli insoddisfacenti risultati offerti. Fra questi è inclusa la pneumoplastica riduttiva che fu proposta da Brantigan e consistente in resezioni non anatomiche di tessuto polmonare realizzata per via toracotomia. Il presupposto di questo intervento è quello di rimuovere porzioni di parenchima non più funzionanti che, riducendo il volume polmonare, consentono ai territori meno ventilati di meglio espandersi così riducendo l’ostruzione espiratoria e ripristinando il normale flusso aereo. Dopo diversi decenni, questo intervento è stato riconsiderato. Nel 1991 Wakabayashi per primo riferì dell’ablazione con laser di bolle in pazienti con enfisema diffuso mentre Crosa Dorado nel 1992 propose una tecnica originale di plicatura del tessuto enfisematoso. Nel 1995, Cooper rese più moderna la riduzione proposta da Brantigan eseguendola bilateralmente in un solo tempo e per via sternotomica. Nei primi 20 casi così operati non vi era mortalità operatoria e a seguito dell’intervento fu registrata una media dell’82% del volume espiratorio massimo per secondo e un significativo miglioramento della distanza percorsa in 6 minuti. Inoltre, molti pazienti furono svezzati dall’ossigeno. In studi randomizzati successivi è emerso che i risultati conseguiti con resezioni eseguite con suturatici meccaniche erano superiori a quelli osservati dopo laser ablazione; inoltre riduzioni bilaterali sono conseguiti risultati globalmente superiori a quelli degli interventi unilaterali. L’approccio videotoracoscopico si è dimostrato valido quanto la sternotomia per eseguire validamente l’intervento riduttivo.

Selezione dei pazienti

Individuare i pazienti che più si possono giovare dell’intervento riduttivo è l’obbiettivo principale dell’iter diagnostico preparatorio che si sviluppa in più fasi. In quest’ottica i candidati ideali sono quelli con enfisema eterogeneo localizzato ai lobi superiori associato a grave ostruzione delle vie aeree e a iperinsufflazione polmonare (Fig.1). La valutazione clinica iniziale comprende un’accurata anamnesi, l’esame obbiettivo, gli esami ematochimici compreso il dosaggio dell’alfa1-antitripsina e tutti gli altri di base idonei a definire lo stato generale del paziente. Il profilo funzionale respiratorio viene definito attraverso la spirometria, la pletismografia, la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO), l’emogasanalisi, e la determinazione del consumo d’ossigeno sotto sforzo. La misurazione della distanza percorsa in 6 minuti, l’ecocardiocolordoppler e, se necessario, il cateterismo cardiaco destro e la coronarografia completano un’altra fase più avanzata di indagine. Non meno importante è la valutazione della qualità della vita per la quale ci avvaliamo di questionari già sperimentati a questo scopo. Un momento di primo piano nella valutazione clinica è rappresentato dalle indagini radiografiche che vanno dalla radiografia eseguita in espirazione ed inspirazione massima, alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione e alla risonanza magnetica perfusionale, tese tutte ad evidenziare la distribuzione e la morfologia dell’enfisema e in questo contesto le aree più enfisematose, le cosiddette aree bersaglio, cui il chirurgo mirerà nella resezione. Queste aree sono ancora più individuate con l’impiego della scintigrafia perfusionale e ventilatoria. I criteri di selezione che riscontrano maggior consenso per la pneumoplastica riduttiva si fondano principalmente nella evidenza radiografica di enfisema eterogeneo con prove di ipoperfusione polmonare e aree bersaglio resecabili, grave dispnea, FEV1 < 40%, volume residuo > 180% e capacità polmonare totale >120% ( Tab.1). Motivi di esclusione dall’intervento chirurgico sono l’età superiore a 80 anni, la mancata cessazione dal fumo di sigaretta per almeno 6 mesi, il peso corporeo superiore del 25% rispetto a quello ideale, la storia di empiema o pleurodesi nel lato da operare, l’ipercapnia e l’ipertensione polmonare grave, la presenza di bronchite, asma o bronchiettasie clinicamente evidenti, la coesistenza di gravi malattie o neoplasie associate con spettanza (aspettativa/speranza?) di vita inferiore a 12 mesi, e infine l’incapacità di completare un programma di riabilitazione respiratoria.

Tecnica chirurgica

La sternotomia mediana, la videotoracoscopia mono o bilaterale, e meno frequentemente, la toracotomia sia anteriore che laterale, sono gli approcci chirurgici impiegati per eseguire la pneumoplastica riduttiva la quale, a sua volta, comporta resezioni multiple non anatomiche con suturatici meccaniche, o la plicatura del parenchima sempre con suturatrici, o infine l’ablazione mediante l’impiego del laser. Fin dal 1995, noi abbiamo preferito avvalerci della videotoracoscopia per eseguire riduzioni, uni o bilaterali, con suturatrici meccaniche endoscopiche. Le riduzioni bilaterali sono state eseguite, in tempo unico o scadiate, in pazienti con enfisema bilaterale eterogeneo, mentre nei pazienti con enfisema asimmetrico abbiamo privilegiato riduzioni unilaterali. Sulla scorta delle immagini TC e scintigrafiche, si identificano le aree bersaglio che sono quelle che non si collassano a seguito dell’esclusione ventilatoria la quale viene garantita dall’intubazione a doppio lume. Abitualmente, queste aree sono nei lobi superiori dei quali si reseca approssimativamente il 50%, corrispondenti a circa 75g di tessuto polmonare per lato. La resezione polmonare viene condotta apponendo le suturatrici meccaniche, che ora non ricopriamo come prima con pericardio bovino, seguendo una curvatura che rimodella il polmone residuo, al fine di favorire la riespansione e la completa e rapida rioccupazione della cupola pleurica. Se necessario resezioni aggiuntive possono essere realizzate in territori enfisematosi degli altri lobi. Nei pazienti con enfisema da deficit di alfa1-antitripsina la riduzione con la stessa modalità viene realizzata prevalentemente nei lobi inferiori. I pazienti vengono estubati in sala operatoria; in genere meno del 3% di essi richiede la reintubazione. I drenaggi vengono mantenuti a caduta o in lievissima aspirazione, al fine di minimizzare le perdite aeree. Sin dal primo giorno postoperatorio viene messo in atto un programma di fisiochinesi terapia personalizzato per ogni paziente, allo scopo di facilitare la sua precoce mobilizzazione e la pervietà delle vie aeree.

Meccanismi di miglioramento

I meccanismi fisiologici di miglioramento sono stati investigati in pazienti sottoposti a pneumoplastica riduttiva con resezione meccanica. Essi includono il miglioramento del ritorno elastico polmonare, la riduzione delle resistenze al flusso aereo ed il miglioramento della funzione dei muscoli respiratori. I pazienti con il più cospicuo incremento del ritorno elastico polmonare presentano, in genere, il miglioramento più significativo nella tolleranza all’esercizio fisico e la maggiore riduzione del volume residuo. Al miglioramento del ritorno elastico conseguono anche la riduzione della pressione transmurale ed il miglioramento dei flussi espiratori. Inoltre, la riduzione del volume residuo può facilitare la riconfigurazione del torace e del diaframma verso una forma normale e quindi più efficiente sotto il profilo meccanico. Infine, alla pneumoplastica può conseguire un miglioramento della funzione cardiaca destra, la cui causa può essere ricondotta ad una riduzione delle resistenze vascolari polmonari ed al migliorato ritorno venoso cavale inferiore. RISULTATI La mortalità operatoria non supera mediamente il 5%, mentre la degenza media può essere notevolmente abbreviata grazie all’impiego della videotoracoscopia. La pneumoplastica si è dimostrata in grado di determinare miglioramenti funzionali più significativi e più stabili di quelli conseguibili con la terapia medica e riabilitativa. In genere all’intervento bilaterale conseguono risultati migliori rispetto a quelli dell’intervento unilaterale, come dimostra il marcato miglioramento della FEV1, della tolleranza all’esercizio fisico, della qualità della vita, e la maggiore riduzione della TLC, del volume residuo e del grado di dispnea. In media la FEV1 migliora del 52% dopo intervento bilaterale e di circa il 28% dopo quello unilaterale. Noi abbiamo anche osservato che nei pazienti con enfisema asimmetrico l’intervento unilaterale può indurre miglioramenti simili a quelli conseguibili con il trattamento bilaterale. Per queste ragioni preferiamo oggi eseguire la pneumoplastica unilateralmente non solo nei casi in cui l’intervento bilaterale sia controindicato a causa di un precedente intervento toracico, di empiema o di pleurodesi, ma anche nei pazienti con enfisema marcatamente asimmetrico. I risultati dell’intervento bilaterale sono inoltre sovrapponibili sia che esso venga eseguito per via sternotomica che per via videotoracoscopica; risultati soddisfacenti sono anche stati conseguiti con l’impiego della via toracotomica classica e di quella toracotomica bilaterale con sternotomia trasversa. Qualunque sia l’approccio preferito per la pneumoplastica è ormai certo che i migliori risultati derivano dalla tecnica di resezione eseguita con l’ausilio delle suturatrici meccaniche, anche se risultati soddisfacenti possono essere ottenuti con la tecnica della plicatura polmonare. Non sembra invece esistere a tutt’oggi un ruolo per l’impiego routinario del laser nella chirurgia dell’enfisema diffuso. I miglioramenti clinici, talvolta così importanti da modificare radicalmente la qualità di vita dei pazienti operati, rendendo possibile la ripresa di un’attività lavorativa e di una normale vita di relazione, non sono tuttavia del tutto stabili e tendono nel tempo a deteriorarsi. In genere il massimo grado di miglioramento clinico si raggiunge verso il terzo quarto mese dall’intervento, e si mantiene poi inalterato per tutto il primo anno. La durata nel tempo dei benefici clinici non è a tutt’oggi ancora sufficientemente documentata da studi prospettici a lungo termine; si ritiene tuttavia, che dopo 2 anni, circa il 50% dei pazienti operati è ancora in condizioni migliori rispetto a quelle preoperatorie, mentre il 35% lo è anche a 4 anni. Uno dei quesiti ancora irrisolti riguarda la possibilità dell’intervento di migliorare la sopravvivenza a distanza dei pazienti severamente enfisematosi. Globalmente, sulla base 128 pazienti operati, noi abbiamo osservato una sopravvivenza a 4 anni del 76% che non si discosta da quella riportata da altri chirurghi. Ulteriori e più definitive informazioni circa i risultati della pneumoplastica riduttiva sono attese dal completamento di diversi studi prospettici condotti su larga scala e tuttora in corso.

Carcinoma polmonare ed enfisema

La riduzione di volume consente di resecare carcinomi polmonari in pazienti non candidati all’exeresi per via della loro insufficiente funzione respiratoria. In questa circostanza, la condizione ideale è quella di un carcinoma periferico localizzato in un territorio enfisematoso bersaglio oggetto della riduzione volumetrica polmonare. In pazienti selezionati, inoltre, sarà possibile anche l’exeresi di un lobo se questo è fortemente iperinsufflato e scarsamente perfuso. Se, infine, la lesione neoplastica è situata in un’area danneggiata, si può procedere, combinatamente e separatamente, sia ad una resezione cuneiforme o atipica, sia alla pneumoplastica riduttiva. I risultati conseguiti in quest’ambito si sono dimostrati soddisfacenti sia in termini di mortalità, che è rimasta nei limiti della chirurgia exeretica, sia in termini di recidiva locale.

Pneumoplastica riduttiva e trapianto di polmone

Per ogni paziente con enfisema grave riteniamo indispensabile una valutazione che contempli entrambe le opzioni chirurgiche. Alla pneumoplastica riduttiva vengono avviati pazienti con iperinflazione, con distribuzione eterogenea dell’enfisema, con FEV1>20% e pCO2 normale. Al contrario, il trapianto sarà prescelto in presenza di enfisema omogeneamente distribuito, bassa FEV1, ipercapnia ed ipertensione polmonare. Il trapianto sarà preferito inoltre nei pazienti con deficienza di alfa-1-antitripsina. Infine, non privo di interesse e di risultati soddisfacenti può dimostrarsi l’impiego combinato della pneumoplastica e del trapianto per ottimizzare, in pazienti selezionati, il trattamento dell’enfisema. Queste combinazioni vedono la pneumoplastica riduttiva come fase di attesa al trapianto, o un trapianto singolo di polmone e contemporanea pneumoplastica unilaterale per prevenire l’iperespansione del polmone nativo, o ancora, la pneumoplastica unilaterale post-trapianto per trattare l’iperespansione acuta o cronica del polmone nativo.

Conclusioni

La pneumoplastica riduttiva si è dimostrata, in pazienti selezionati, una valida opzione chirurgica palliativa nel trattamento dell’enfisema polmonare. Essa, infatti, è in grado di migliorare la dispnea, la funzione polmonare, la tolleranza all’esercizio e la qualità della vita. Studi randomizzati hanno dimostrato che i benefici conseguenti alla pneumoplastica unilaterale o bilaterale sono superiori a quelli osservati con la terapia medica e riabilitativa. I risultati a media distanza suggeriscono, inoltre, che i miglioramenti clinici si protraggono per più di quattro anni nonostante il deterioramento funzionale che si verifica dopo i primi dodici mesi postoperatori. E’ opinione consolidata che la pneumoplastica bilaterale è il procedimento preferenziale per i pazienti con segni bilaterali di enfisema eterogeneo. Ad essa, infatti, conseguono miglioramenti della FEV1 e della dispnea oltre che la sospensione dell’ossigeno e della steroidoterapia. Inoltre, la mortalità ad un anno è significativamente minore se confrontata con quella dei pazienti operati unilateralmente. Tuttavia, la riduzione unilaterale trova una più valida indicazione nei pazienti con enfisema asimmetrico o con controindicazione all’intervento bilaterale per via di precedenti interventi chirurgici al torace, o per empiema, o per pleurodesi. La via d’accesso non si riflette sui risultati come dimostrano gli indici di miglioramento conseguiti dopo interventi sternotomici o videotoracoscopici; è da segnalare, tuttavia, che la videotoracoscopia è meglio tollerata della sternotomia, specie nei soggetti al di sopra dei 65 anni di età. Esistono ancora oggi opinioni contrastanti su alcuni punti che sono anche motivo di ricerca. Essi sono: a) quali sono i meccanismi che determinano i miglioramenti clinici? b) è più vantaggioso un intervento bilaterale in un tempo o, in pazienti selezionati, interventi differiti? c) per quanto tempo perdurano i miglioramenti clinici? d) quali pazienti non si giovano della pneumoplastica? e) la pneumoplastica può cambiare la storia naturale dell’enfisema migliorando la sopravvivenza a distanza? f) quali sono le implicazioni economiche di una più diffusa applicazione di quest’opzione chirurgica? Recentemente il ricorso al trapianto polmonare nei pazienti con enfisema si è via via diffuso ed affermato. I vantaggi del trapianto sono indiscutibili, laddove ad un polmone non più funzionante se ne sostituisce uno, nuovo e sano, che consente un rapido miglioramento della funzione polmonare e l’interruzione immediata di tutti i supporti medici cui questi pazienti sono vincolati. La mancanza, tuttavia, di donatori accresce la lista di attesa e di conseguenza il lungo periodo perché si possa sostituire il polmone malato incide sensibilmente sugli indici di mortalità e di morbilità precoce post-trapianto, i quali risultano superiori a quelli conseguenti alla pneumoplastica. Ne consegue che la pneumoplastica può essere un’opzione cui far ricorso vantaggiosamente prima di un trapianto polmonare. Infine, la pneumoplastica riduttiva si è dimostrata vantaggiosa come primo momento terapeutico in pazienti con neoplasie polmonari metastatiche o con malattie vascolari ritenuti inoperabili per la presenza di grave enfisema. A tutti questi interrogativi si potrà dare una risposta più chiara, se non definitiva, in un prossimo futuro quando si potranno valutare i risultati di studi multicentrici che compendieranno esperienze diverse in centri diversi. Non vi è dubbio tuttavia che una risposta certa rimane ed è l’opinione di Brantigan che la ritiene un’ottima idea, che trova i suoi fondamenti nei progressi chirurgici e tecnologici dei nostri tempi.

Tommaso Claudio Mineo
Docente al Dipartmento di Chirurgia
Univesità di Tor Vergata Roma

Bibliografia

1. Brantigan OC, Mueller E, Kress MB. A surgical approach to pulmonary emphysema. Am Rev Respir Dis 1959; 80: 194-202.
2. Cooper JD, Trulock EP, Triantafillou AN, et al. Bilateral pneumectomy (volume reduction) for chronic obstructive pulmonary disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109: 106-19.
3. Mineo TC, Pompeo E, Simonetti G, et al. Unilateral reduction pneumoplasty for asymmetric emphysema. Eur J Cardiothorac Surg 1998; 14:33-39.
4. Pompeo E, Marino M, Nofroni I, Matteucci G, Mineo TC and the Pulmonary Emphysema Research Group. Reduction pneumoplasty surgery versus respiratory rehabilitation: a randomised trial. Ann Thorac Surg 2000;70:948-954.
5. Pompeo E, Sergiacomi GL, Nofroni I, Roscetti W, Simonetti G, Mineo TC. Morphologic grading of emphy-sema is useful in the selection of candidates for unilateral or bilateral reduction pneumoplasty. Eur J Cardiothorac Surg: 2000;17:680-86.
6. Mineo TC, Pompeo E, Rogliani P, Villaschi S, Pistolese C, Simonetti G. Thoracoscopic reduction pneumoplasty for severe emphysema. Do pleural adhesions affect outcome? Thorac Cardiovasc Surg 1999;47:288-92.
7. Geddes D, Davies M, Koyama H, et al. Effect of lung volume reduction surgery in patients with severe emphysema. N Engl J Med 20-00;343:239-245.

Scritto da Zagà V.

Categoria: Pneumologia

da Leadership Medica n. 4 del 2007

Abstract

Il Polonio 210 (Po-210), con emivita di circa 138,38 giorni, è uno dei più potenti cancerogeni fra quelli presenti nel fumo di tabacco. Vari studi indicano, come fonte principale di Po-210, il fertilizzante utilizzato in tabacchicoltura, rappresentato dai polifosfati ricchi di radio (Ra-226) da cui emana il radon (Rn-222) che in aria decade a piombo-210 (Pb-210) e in parte a Po-210. Tramite i tricomi il Pb-210 viene concentrato nella foglia di tabacco dove si trasforma in Po-210 che, alla temperatura di combustione della sigaretta (800°-900°C), passa allo stato gassoso, principalmente adsorbito sulle micro-particelle liberate dalla combustione. Il fumo, così diventato radioattivo, nella sua componente gassosa e corpuscolata, arriva a livello dell'apparato broncopolmonare, in particolare sugli speroni. In questa sede in maniera sia singola che sinergica con gli altri cancerogeni, esplicherà, col tempo e specie in pazienti con clearance muco-ciliare molto compromessa, il suo potere cancerogeno. Vari studi confermano che il rischio biologico del Po-210 in un fumatore di 20 sigarette/die per un anno è pari a quello di 300 radiografie del torace, con una capacità oncogenica autonoma di 4 tumori polmonari su 10.000 fumatori. Durante la combustione parte del Po-210 si disperde nell'ambiente circostante e così lo si ritrova anche nel fumo passivo.

Sommario

• Introduzione
• Chimica
• Tossicità
• Impieghi principali
• Dalla terra al tabacco
• Dal tabacco al polmone
• Quantità di Po-210 nel fumo di tabacco
• Cancerogenicità del Po-210 nel fumo di tabacco
• Conclusioni
• Bibliografia

Introduzione
Che il fumo di tabacco faccia male alla salute è un fatto già documentato fin dagli anni '50.¹ Ciononostante ci sono ancora nel mondo 1,2 miliardi di fumatori, con una epidemia da tabacco, come la chiama l'OMS, di 4,2 milioni di decessi per patologie fumo-correlate. Un trend che se continuerà a persistere porterà ad una ecatombe da fumo di 10 milioni di morti nel 2030.² Le patologie fumo correlate sono rappresentate soprattutto da cancro del polmone, esofago e pancreas, patologie cardiovascolari, BPCO, polmoniti, morti improvvise in culla, prematuranze e morti da incendio da fumo di tabacco.³ Il cancro del polmone, da solo, uccide più di 1 milione di persone nel mondo⁴ e il fumo di tabacco è la maggior causa di tumore polmonare.⁵

Ciononostante 1,200 miliardi persone nel mondo, 47 milioni di statunitensi (25%)⁶, e 12,2 milioni di italiani (24,3%) continuano a fumare.^7,8
Se è vero che i meccanismi carcinogenetici del fumo di tabacco non sono ancora totalmente ben conosciuti⁹ è altrettanto vero che pochi fumatori e non fumatori sanno cosa, rispettivamente, aspirano e respirano. Il fumo di tabacco è una miscela composta da una fase corpuscolata (5%) e una fase gassosa (95%). Il catrame costituisce la fase corpuscolata totale senza acqua o nicotina. Vi sono 0,3-3,3 miliardi di particelle per ml di fumo di sigaretta e oltre 4.000 costituenti,¹⁰ compresi 55 cancerogeni noti, con "sufficient evidence for carcinogenicity" secondo l'International Agency for Research on Cancer (IARC).¹¹
Forse non tutti sanno che fra i cancerogeni organo specifici presenti nel fumo di tabacco, oltre ai già noti Idrocarburi Aromatici Policiclici, al 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), 2-naftilammina, 4-amminobifenile, arsenico e cromo, ce n'è uno che pochi conoscono e che suo malgrado ha avuto recentemente l'onore delle cronache con la spy story Litvinenko: il Polonio 210 (Po-210). In effetti fino a pochi mesi fa, il Polonio era un elemento sconosciuto ai più. Probabilmente qualcuno lo pensava solo un personaggio dell'Amleto di Shakespeare. E quell'elemento sconosciuto ai più, scoperto nel 1898 da Marie e Pierre Curie e battezzato Polonio in omaggio alla terra natale della signora Curie-Sklodowska, è divenuto oggetto di curiosità massmediatica e medico-scientifica. Per la scoperta di radio e polonio Madame Curie vinse il Nobel per la Chimica nel 1911.

Chimica

Il Polonio 210, chiamato anche "radio F", fu scoperto dai coniugi Curie mentre questi cercavano la fonte della radioattività della pechblenda detta, in senso lato, anche uraninite, i cui campioni continuavano a manifestare radioattività anche dopo essere stati depurati dal radio e dall'uranio che essi contenevano.¹² Per avere un'idea delle dimensioni del lavoro che essi compirono alla fine del 1800 per estrarre e caratterizzare questo nuovo elemento, basti pensare che per ottenere circa 0,1 mg di Polonio occorre una tonnellata di uraninite o pechblenda. Lo si ritrova in natura nelle rocce contenenti pechblenda. Il Polonio, in condizioni standard, è un metallo radioattivo di colore argento. Esso è presente in natura nella pechblenda, ma in maniera così diluita che non è conveniente tentarne l'estrazione per cui l'isotopo più stabile, il Po-210, che ha una emivita di 138,38 giorni, viene prodotto in laboratorio per bombardamento neutronico di Bi-209. Importanti giacimenti di pechblenda si trovano in Canada, USA, Rep. Dem. del Congo (ex Zaire), Rep. Sudafricana. Il Polonio è presente nella tavola periodica di Mendeleev con numero atomico 84 e peso molecolare 210. Di Polonio - esistono 25 isotopi: sono tutti radioattivi e molto pericolosi, ma il Po-210 è il più pericoloso tra i vari tipi esistenti.

Tossicità

Il polonio è un elemento tossico, altamente radioattivo e pericoloso da manipolare, persino in quantitativi dell'ordine del milligrammo o meno. Le radiazioni alfa, costituite da nuclei di elio-4 (He-4), hanno un elevato potere ionizzante e, di conseguenza, sono particolarmente dannose quando entrano in contatto con i tessuti viventi. Il limite massimo tollerabile di radioattività da polonio è 1100 Bq (0,03 µCi), una quantità corrispondente a quella prodotta da 6,8 miliardesimi di milligrammo di Polonio.¹³
0,1 mg di questo metalloide emette lo stesso numero di particelle alfa di 5 grammi di radio. Un killer potentissimo. L'effetto sull'uomo è dunque devastante: si muore, ovviamente, per conseguenza della radioattività, in quanto si innesca un meccanismo per cui le cellule vanno in necrosi, "come bruciate". Si ha, cioè, un effetto massivo che l'organismo non è in grado di fronteggiare, perché non è capace di "rimpiazzare" in tempi brevi la grande quantità di cellule "bruciate" andate in necrosi.¹³

Impieghi principali

Gli usi del Po-210 sono estremamente limitati sia per la sua elevata emissione di radioattività alfa sia per le difficoltà estrattive in natura e in laboratorio. Impieghi principali:
a) Come sorgente di neutroni quando è mescolato in lega con berillio.
b) Come sorgente di energia per satelliti e in altri dispositivi spaziali.
c) Nei dispositivi antistatici di alcuni strumenti di precisione e in speciali spazzole che eliminano la polvere accumulata sui negativi fotografici. Il polonio in queste spazzole è sigillato e schermato in modo da minimizzare i rischi da radiazioni.
d) In dispositivi per eliminare la carica elettrostatica nelle manifattura di stoffe, ma è stato rimpiazzato da sorgenti di raggi beta, più facilmente disponibili e meno pericolose.¹³

Dalla terra al tabacco

Il Po-210 è un radionuclide alfa-emittente presente in tracce anche in molte piante ed alimenti - che poi ritroviamo nei tessuti umani.¹⁴ La maggiore sorgente di apporto di Po-210 naturale è rappresentata dal cibo. Dati di Spencer et al. indicano che il 77,3% dell'apporto giornaliero di Po-210 di un maschio adulto proviene dagli alimenti, il 4,7% dall'acqua e lo 0,6% dall'aria. L'inalazione di fumo di sigaretta apporta molto più Po-210 (17,1%) di quello presente nell'acqua che si beve e nell'aria che si respira messe assieme.¹⁵
La scoperta della presenza del Po-210 nel fumo di tabacco risale ai primi anni '60 grazie a Turner e Radley nel 1960, Marsden e Collins nel 1963 e Radford ed Hunt nel 1964¹⁶, quando gli scienziati individuarono la presenza di radioattività alfa nel tabacco. Il Polonio (Po-210) ed il suo precursore, il Piombo (Pb-210), presenti nelle piante di tabacco possono avere origini diverse.¹⁷ Si ritiene che il Po-210 possa essere assorbito dalla pianta del tabacco, attraverso vie variamente combinate fra di loro:
1) Direttamente da terreni contenenti Uranio attraverso le radici.^18,19,20
2) Per deposizione sulle foglie, attraverso eventi meteorologici, di pioggia, neve e pulviscolo atmosferico. Infatti il Radon-222, derivato dalla catena di decadimento dell'U-238, essendo un gas nobile, è volatile per cui sfugge, in parte, dal terreno e passa nell'atmosfera, dove decade a sua volta con formazione di Piombo-210 e, in parte, di Polonio-210. Questi assorbiti dal pulviscolo atmosferico formano le particelle di Aitken che si depositano poi sulle foglie delle piante accumulandosi nei tricomi tramite una deposizione diffusiva browniana, con la conseguente crescita nel tempo del Polonio-210 derivante dal decadimento del Piombo-210.^21,22 Skwarzec et al. indicano questa via come la principale sorgente di Po-210 nelle piante di tabacco¹⁹ in contrasto con gran parte degli autori, e in particolare Singh e Nilekani, che hanno evidenziato l'importanza dei fertilizzanti utilizzati.²⁴
3) Da fertilizzanti costituiti da polifosfati di calcio provenienti da terreni con presenza di Pechblenda e Apatite, che contenendo Uranio e suoi prodotti di decadimento,^18,23 sono di conseguenza arricchiti in radio, chimicamente simile al calcio. Non a caso vari studi hanno dimostrato che le sigarette indiane, fatte con tabacco scarsamente concimato, come da agricoltura povera, sono all'incirca da 6 a 15 volte meno radioattive di quelle statunitensi²⁴, fabbricate con tabacchi coltivati in regime di agricoltura intensiva e iperfertilizzata.
La pianta di tabacco ha la caratteristica di essere dotata di numerosissimi tricomi, una specie di pori filamentosi, che sono dei gran concentratori di Pb-210 e Po-210. Fleisher e Parungo hanno confermato sperimentalmente che i prodotti di decadimento del radon ed il Pb210 sono fortemente concentrati nei tricomi delle foglie.²² I meccanismi di accumulo del Pb-210 nei tricomi del tabacco sono stati discussi e studiati da Martell e Poet.^{25, 2}

Dal tabacco al polmone

Il viaggio verso l'apparato broncopolmonare del Po-210 e del Pb-210 inizia con l'accensione della sigaretta, nel fornello di combustione dove, il tabacco, in fase aspirativa brucia a circa 800-900° C. Si forma così il fumo di tabacco che è un melange composto da una fase corpuscolata (5%) e una fase gassosa (95%).¹⁰ Considerando le differenti temperature di ebollizione per Po-210 (962° C) e Pb210 (1740° C), nella fase gassosa è presente, fra le altre sostanze, anche il Po-210 che in parte viene eliminato nell'ambiente esterno e in parte viene "a far corpo" con la fase corpuscolata, che conterrà, oltre al Po-210, anche una elevata presenza di particelle insolubili di Pb-210, debole alfa emittente (<1/100.000) gamma, beta e X emittente, e precursore del Po-210. Tutte queste particelle inalate si depositano nell'apparato broncopolmonare ed in particolare, per effetto dell'azione ciliare, a livello delle biforcazioni dei bronchi segmentari. Misurazioni eseguite da Cohen et al. sul condensato di sigaretta hanno mostrato la presenza anche di Radium e Torio, fermo restando che il 99% della radioattività proviene dal Po-210²³ che, una volta inalato viene ritenuto nell'apparato broncopolmonare.²⁷
Tutte queste particelle avranno un diverso destino a seconda dell'efficienza della Clearance Muco-Ciliare. Questa depurazione meccanica viene progressivamente a mancare nei fumatori con BPCO. Ciò comporta una stasi della carica radioattiva28 che in parte, attraverso il circolo polmonare e sistemico, raggiunge vari organi e tessuti causando nel tempo mutazioni della struttura cellulare genetica, deviazione delle caratteristiche cellulari dallo standard ottimale, invecchiamento accelerato e morte più rapida ad opera di un largo spettro di patologie.^29,30 I livelli di Po-210 sono infatti significativamente superiori, del 30% nel sangue e di 6 volte nelle urine, nei fumatori rispetto ai non fumatori.^16,31 Le elevate concentrazioni di Polonio nel polmone dei forti fumatori si possono spiegare soprattutto attraverso l'accumulo di particelle insolubili di Piombo-210 che poi nel tempo decade a Polonio-210²¹, a causa di un sempre più progressivo rallentamento della Clearance Muco-Ciliare. Più aumenta il grado di BPCO, più aumenta il rischio di accumulo di carica radioattiva.²⁸
La dose-radiazioni apportata dalle concentrazioni locali di Polonio sulla parete dell'epitelio bronchiale, dipende dalla frazione di particelle accumulate in queste aree e dal loro tempo di permanenza. Holzman¹⁷ nelle sue ricerche ha dimostrato che le concentrazioni di Pb-210 sono maggiori nello scheletro e nei polmoni dei fumatori rispetto a quello dei non fumatori. Pertanto visto che il Polonio ha un T ½ di 138,38 giorni ed il Piombo, che poi decade in Polonio, di 22 anni, ne deriva che un significativo rischio di cancro^49,50 può essere attribuito ad una cronica esposizione a bassi livelli di particelle insolubili alfa emittenti che sono responsabili di dosi locali molto elevate in piccole aree tissutali, soprattutto delle biforcazioni (hot spots).²¹ Tutto ciò viene facilitato in presenza di un'alterazione della Clearance Muco-Ciliare spesso presente nei fumatori a causa della bronchite cronica, nella quale, come peraltro ha dimostrato Auerbach, sono presenti lesioni metaplasiche dell'epitelio ciliato nel 100% dei forti fumatori.³² Il Po-210, presente nelle particelle insolubili, diventa così più penetrante attraverso le zone disepitelizzate o scarsamente ciliate ove ristagna maggiormente il muco.^16,33 Non è un caso la recente osservazione che i pazienti con severa BPCO, fumatori ed ex fumatori, abbiano una maggior incidenza di neoplasia polmonare.²⁸

Quantità di Po-210 nel fumo di tabacco

Il grado di radioattività alfa da Po-210 nel fumo di tabacco dipendente da numerose variabili: la regione geografica dove il tabacco cresce, tempi e modi di stoccaggio del tabacco, presenza o assenza del un filtro, grandezza e composizione del filtro e modo di fumare.⁵⁰ Il rischio associato al fumo di sigarette è dovuto non solo alla quantità e qualità dei carcinogeni, ma anche alla scarsa efficienza dei filtri usati che non riduce adeguatamente la quantità dei carcinogeni presenti nel fumo di tabacco. L'efficienza media dei comuni filtri di sigaretta utilizzati in commercio riduce l'attività del Po-210 di circa 4,6% del Po-210 contenuto nel tabacco di sigaretta.⁵² L'utilizzo di filtri di resina minimizza ancora di più l'esposizione dei polmoni dei fumatori alle alfa radiazioni.⁵³ Radford and Hunt¹⁶ nel 1964, Mussealo-Rauhammaa e Jaakkola⁵⁴ nel 1985 hanno riscontrato il 6.5-22% di Po-210 nella corrente primaria del fumo di sigaretta. Altri Autori hanno riportato differenti percentuali valutate in un range di 3.7-58%.⁵⁵ In media, secondo Parfenov, approssimativamente il 50% del Po-210 presente nel tabacco di sigaretta è trasferito nel fumo, il 35% rimane nel mozzicone e circa il 15% lo si ritrova nella cenere.⁵⁸ Da alcuni anni, assieme al professor Enrico Gattavecchia dell'Unità Complessa di Scienze Chimiche, Radiochimiche e Metallurgiche dell'Università di Bologna, in collaborazione con l'ENEA e con la Società Italiana di Tabaccologia-SITAB, stiamo effettuando alcuni studi sulla radioattività alfa da Polonio 210 nel fumo di tabacco. Dalle nostre ricerche abbiamo riscontrato che il fumo di una sigaretta manufatta con tabacco occidentale contiene una radioattività alfa da Po-210 di circa 75 mBq, variamente distribuito fra fumo attivo, fumo passivo e cenere: fumo attivo (mainstream) 5 mBq (6,7%), fumo passivo (sidestream) 1,2 mBq (1,6%), (cenere 68,8 mBq (91,7%).^43,56,57

Cancerogenicità del Po-210 nel fumo di tabacco

Martell stima che la dose cumulativa di radiazioni alfa a livello delle biforcazioni bronchiali del fumatore che muore di cancro polmonare è di circa 80 rad (1.600 rem), che è la dose sufficiente ad indurre trasformazione maligna da interazioni alfa con le cellule basali.^34,35 Vari studi sperimentali hanno dimostrato l'induzione di tumori in animali da esperimento dopo inalazioni di Po-210.³⁶ Secondo osservazioni cliniche e sperimentali di Marmorstein,³⁷ il viraggio di istotipo di tumore polmonare che si è osservato negli ultimi 40 anni è dovuto alla radioattività alfa da fumo di tabacco sostenuta dall'uso e abuso di fertilizzanti polifosfatici. L'inutile quanto dannosa componente radioattiva veicolata dai fertilizzanti potrebbe essere ridotta attraverso un uso alternativo delle sorgenti di polifosfati, come i fertilizzanti fosfatici animali38 o con un trattamento degli stessi polifosfati minerali (ammonio fosfato al posto di calciofosfato)³⁸ e/o con tecniche diverse di stoccaggio e/o passando a modificazioni genetiche delle piante di tabacco con riduzione significativa della concentrazione di tricomi sulle foglie di tabacco. Uno studio ha dimostrato che la concentrazione di radioattività da Po-210 nel tabacco aumenta col tempo in fase di stoccaggio, dopo essere stato raccolto³⁹ . Una utile e opportuna raccomandazione dei ricercatori è quella di raccogliere il tabacco ancora verde ed evitare stoccaggi prolungati nei silos per evitare l'aumento delle concentrazioni di Po-210 che avviene per lento decadimento del Pb-210.
Applicando ai valori da noi riscontrati i dati ENEA del 1990⁴⁰ circa il tempo medio effettivo di permanenza nei polmoni per il Po-210, che è di 53 giorni, i dati del Comitato BEIR IV del 198841 sul rischio cancro al polmone in seguito ad esposizione a radom e suoi prodotti di decadimento (Pb-210 e Po-210), i dati corretti e stimati dalla ICRP⁴² in base ai sopravvissuti alla bomba A, risulta un rischio "puro" di tumore al polmone pari a 4 x 10-4 anno-1 (4 casi su 10.000 fumatori all'anno pari a 4.480 su una popolazione italiana di 12.200.000 fumatori), senza contare il ruolo di promotore (co-carcinogeno) nel tumore broncopolmonare per un'azione complessiva sinergica con le altre sostanze cancerogene, circa 55 note, presenti nel fumo di tabacco. Per capire il danno biologico che può essere causato dal Po-210 presente nel fumo di tabacco, è stato paragonato a quello da Raggi X utilizzati nelle comuni radiografie del torace. Per avere un rapporto con questa comune sorgente di radiazioni, si consideri che una moderna radiografia al torace comporta una dose equivalente pari 0,034 mSv/radiografia,⁴⁸ per cui, in pratica, un fumatore di 20 sigg./die, in 1 anno riceve una dose di radiazioni equivalenti a circa 300 radiografie al torace.^43,44
Ciò che comunque determina l'impennata del rischio cancerogenesi, non è tanto l'azione singola e neanche la sommatoria della radioattività alfa agli idrocarburi policiclici, agli altri cancerogeni ed ai radicali liberi (prodotti per pirolisi e per danno da radiazioni alfa), quanto l'azione sinergica e moltiplicativa dei singoli componenti carcinogeni e co-carcinogeni.^44,45,46,47
La presenza di Po-210 nel fumo di tabacco non determina ovviamente una contaminazione acuta da radiazioni alfa bensì una contaminazione di tipo cronico, lento e progressivo che, nel fumatore, diventa sempre più importante e pericolosa con l'andare del tempo. Una contaminazione cioè che interessa tutti i fumatori ovvero 1,3 miliardi di persone.

Conclusioni

Di questa presenza radioattiva alfa nel fumo di tabacco le multinazionali del tabacco erano perfettamente a conoscenza fin dagli anni '60, ma hanno strategicamente mantenuto una ferrea sordina a tutto il problema.
Andando a curiosare fra gli oltre 37 milioni di documenti desecretati e resi pubblici sul sito www.pmdocs.com, per una sentenza dello Stato del Minnesota contro Phillip Morris (PM), si trovano 462 documenti-memorandum confidenziali sulla radioattività alfa da Po-210 del fumo di tabacco (documenti presenti a tutto il 14 marzo 2007). Uno di questi, datato 1980, rivela, per esempio, che la PM era già a conoscenza che le sigarette contenevano Piombo e Polonio radioattivo e che ciò era dovuto in gran parte ai fertilizzanti utilizzati, segnatamente ai fosfati di calcio, nella coltivazione del tabacco.
I produttori di sigarette erano inoltre, perfettamente a conoscenza degli studi di Martell et al. sulla possibilità di poter ridurre i livelli di radioattività del tabacco e del fumo, riducendo quella dei fertilizzanti mediante la trasformazione del calcio fosfato in ammonio fosfato"un procedimento però troppo dispendioso" (Newscript: Radioactive cigarettes, PM, Apr 2,1980, doc. 2012611337/1138).
La grande maggioranza dell'opinione pubblica invece ignora ancora la presenza di radioattività da Polonio 210 nel fumo di tabacco che rappresenta una grave minaccia per la salute pubblica, ma può rappresentare anche una grande opportunità dal punto di vista comunicativo e motivazionale.
Sarebbe pertanto opportuno aggiungere un nuovo avviso sui pacchetti di sigarette: "rappresentano una fonte di esposizione a radiazioni alfa".
E visto il timore dell'opinione pubblica verso tutto ciò che è radioattivo, una campagna di informazione adeguata potrebbe contribuire ad accelerare il percorso motivazionale del fumatore e ad aumentare significativamente l'efficacia dei programmi anti-fumo.⁵¹

Professor Vincenzo Zagà

Bibliografia

1. Musk AW, de Klerk NH. History of tobacco and health. Respirology. 2003;8 :286 -290.
2. Jha P, Ranson MK, Nguyen SN, Yach D. Estimates of global and regional tuxedo prevalence in 1995, by age and sex. Am J Public Health. 2002;92 :1002 -1006.
3. Makomaski I, Illing EM, Kaiserman MJ. Mortality attributable to tobacco use in Canada and its regions. Khan J Public Health. 2004;95 :38 -44.
4. world Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Food, nutrition and the prevention of cancer: to global perspective. Washington (DC): American Instiute for Cancer Research; 1997. p. 37.
5. Blot WJ, Fraumeni JF Jr. Cancers of the lung and pleura. In: Schottenfeld, D, Fraumeni J Jr, editors. Cancer Epidemiology and Prevention. New York (NY): Oxford University Press; 1996. p. 637-65.
6. Anonymous. Cigarette tuxedo among adults-United States 1995. Morb Mortal Wkly Rep 1995;46:1217-20.
7. red R, Deadly C, Mazzola M, Mattioli D, Spoletini R, Pacific R. Il I smoke in Italy. OSSFAD-ISS (http://progetti.iss.it/ossfad).
8. Zagà V. Rapporto DOXA-OSSFAD 2006 on the smoke of tobacco in Italy. Tabaccologia 2006; 3: 11-12.
9. Ames BN, Gold LS, Willett WC. The causes and prevention of cancer. Proc Natl Acad Ski U S Á. 1995;92:5258-65.
10. Robbins and Cotran. The pathological bases of the illnesses. Elsevier Italia, Milan, and. it. 2006;
11. Hoffmann D, Hoffmann I. The changing cigarette, 1950-1995. J Toxicol Environ Health 1997;50:307-64.
12. curie MP and Mme Curie S. Comptes Rendus 127, 175-8 (1898), known by M. P. Curie and Mme. S. Curie, presented by M. Becquerel, translated and reprinted in Henry A. Boorse and Lloyd Motz, eds., The World of the Atom, Vol. 1 (New York: Basic Books, 1966).
13. American Chemical Society and CRC Handbook of chemistry and Physics (http://periodic.lanl.gov/elements/84.html).
14. Batarekh, K., Teherani, D.K., 1987. Determination of polonium-210 in cigarettes from Syria. Journal of Radioanalytical Nuclear Chemistry Letters 117 (2), 75-80.).
15. Spencer H, Holtzman RB, Kramer L, Ilcewicz FH., Metabolic balances of 210Pb and 210Po at natural levels, Radiat. Res. 1977; 69(1):166-184.
16. Radford EPJr, Hunt VR. Polonium-210, to volatile radioelement in cigarettes. Science 1964; 143: 247-249.
17. Holzman RB, Ilcewicz FH. Lead-210 and Polonium-210 in tissues of cigarette smokers. Science, 1966;153:1259-60.
18. Tso TC, Harley NH, Alexander LT. Source of Pb210 and Po210 in tobacco. Science. 1966; 153:880-882.
19. Skwarzec B, Struminska Di, Ulatowski J, Golebiowski M. Determination and distribution of 210Po in tobacco plants from Poland. Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry 2001; 250 (2): 319-322.
20. Tso, T.C., Hallden, N.A., Alexander, L.T., 1964. Radium-226 and polonium-210 in leaf tobacco and tobacco soil. Science 1964; 146: 1043-1045.
21. Rajewsky B, Stahlhofen. Polonium-210 activity in the lungs of cigarette smokers. Natures 1966; 209:1312-1313.
22. Fleischer RL, Parungo FP. Aerosol particles on tobacco tricomes. Natures, 1974; 250:158 - 9.
23. Cohen BS, Eisenbud M, Harley NH. Alpha radioactivity in cigarette smoke. Radiat Res. 1979;83:190-196.
24. Singh DR, Nilekani SR. Measurement of polonium activity in Indian Tobacco. Health Phys. 1976 Oct; 31(4):393-4.
25. Martell EA, Poet Se. Radon Progeny on biological surface and their effects. In: Vohra KG et to the., eds. Proceeding, Bombay Simposium on Natural Radiation in the enviroment. New Delhi: Wiley Eastern Ltd, 1982.
26. Martell EA: Radioactivity of tobacco tricomes and insoluble cigarette smoke particles. Natures 1974; 249:215-217.
27. Cohen BS, Eisenbud M, Wrenn Me, Harley NH. Distribution of polonium-210 in the human lung. Radiat Res. 1979;79:162-168.
28. Schwartz AG. Susceptibility to Lung Cancer and COPD May Be Genetically Linked. Am Expensive J Respir Crit Med 2006;173:16-22.
29. National Academy of Sciences-National Research Council. Long term effects of ionizing radiation from external sources. Washington D.C.: National Research Council, 1961.
30. Warren S. Longevity and causes of death from irradiation in physicians. JAMA. 1956; 162:464-468.
31. Shabana EI, Abd Elaziz MA, Al-Arifi MN, Al-Dhawailie AA, Al-Bokari MM-A. Evaluation of the contribution of tuxedo to total blood polonium - 210 in Saudi population. Applied Radiation and Isotopes 52, 2000; 23-26.
32. of Franza JR, Winters TH. Radioactivity in cigarette smoke. (Corrispondence). N Engl J Med 1982; 307: 312-313.
33. Cohen BS, Harley NH, Tso TC. Clearance of polonium-210-enriched cigarette smoke from the rat trachea and lung. Toxicol Appl Pharmacol, Jun 1985; 79 (2): 314-322.).
34. Martell EA. Radioactivity in cigarette smoke. (Corresponence). N Engl J Med 1982; 307: 309-310.
35. Martell EA, Sweder KS. The roles of polonium isotopes in the etiology of lung cancer in cigarette smokers and uranium miners. In: Gomez M and Proceedings of to symposium on ratiation hazards in miming. New York. American Institute of Mining Engineers, 1982:383-9.
36. Yuile CL, Berke HL, Hull T. Lung cancer following polonium-210 inhalation in rats. Rad Res 1967;31:760-3.
37. Marmorstein J. Lung cancer: is the increasing incidence two to radioactive polonium in cigarettes? South Med J 1986 Feb;79(2):145-50s.
38. Florid Institute of Phosphate Research: http://www.fipr.state.fl.us
39. - PM Docs (Po-210 & harvest): http://tobacco.org/Documents/dd/ddradioactivecigs.html
40. - ENEA. Levels of reference for the inside contamination. 2° and. 1990.
41. BEIR IV. Health risks of Radon and other internally deposited alphs-emitters. National Academy Press. Washington DC 1988.
42. ICRP. Recommendations of internatinal Commission on Radiological Protection. ICRP 60. Annals of the ICRP, 1991; vol 21, n° 1-3.
43. Zagà V, Gattavecchia E. Polonio 210 in the smoke of tobacco: the radioactive killer. Tabaccologia 2006; 4: 22-28.
43. - Little JB, MC Gandy RB, Kennedy AR. Interaction between polonium 210 alphas radiation, benzo (á) pyrene, and 0,9% NaCl solution instillations in the induction of experimental lung cancer. Cancer Res, 1978; 38:1928-35.
44. Gattavecchia E, Chiamulera C, Zagà V. Alpha radioactivity, Polonium 210 and tobacco smoke. Actions, Proceeding of the V European Conference of the Society for Research on Nicotines and Tobacco-SRNT, Padua 2003.
45. Kilthau GF: Cancer risk in relation to radioactivity in tobacco. Radiol. Technol. 1996; 63 (3):217-222.
46. Wynder EL, Hoffman D. Tobacco and health: to societal challenge. NEJM 1979; 300:894 - 903.
47. - Little JB, O'Toole WF. Respiratory tract tumors in hamsters induced by benzo(a)pyrene and 210Po alpha-radiations. Cancer Res 1974;34:3026-39.
48. Pillay M. Dosimetric aspect in Textbook of radiopharmacy, Sampson CB and., Gordon and Breach Science Publishers, Amsterdam, 1990: 344.
49. Karali, T., Ole, S., Veneer, G., 1996. Study of spontaneous deposition of 210Po on various metals and application to activity assessment in cigarette smoke. Applied Radiation and Isotopes 47 (4), 409-411.
50. Watson, A.P., 1985. Polonium-210 and lead-210 in food and tobacco products: transfer parameters and normal exposure and dose. Nuclear Safety 26 (2), 179-191.
51. Simpson D. UK: pulling the polonium to. Tobacco Control 2007;16:4-5.
52. Skwarzec B, Ulatowski J, Struminska Di, Borylo A. Inhalation of 210Po and 210Pb from cigarette tuxedo in Poland. Journal of Environmental Radioactivity 2001; 57: 221-230.
53. Bretthauer EW, Black BC. Polonium-210: Removal from Smoke by Resin Filters. Science 9 June 1967; Vol. 156. no. 3780: 1375 - 1376.
54. Mussalo-Rauhamaa H, Jaakkola T. Plutonium-239, 240Pu and 210Po contents of tobacco and cigarette smoke. Health Physics 1985; 49, 296-301.
55. Khater AEM. Polonium-210 budget in cigarettes. Journal of Environmental Radioactivity 2004; 71: 33-41.
56. Gattavecchia E, Chiamulera C, Zagà V. Alpha radioactivity, Polonium 210 and tobacco smoke. Actions, Proceeding of the V European Conference of the Society for Research on Nicotines and Tobacco-SRNT, Padua 2003.
57. Zagà V, Gattavecchia E, Capecchi V. Radioactivity alpha (Polonio 210) and smoke of Tobacco. Actions of the National XXXV Congresso AIPO, Florence 6-9 nov. 1999; abstract n° 009.
58. Parfenov, Yu D. Polonium-210 in the environment and in the human organism. Atomic Energy Review, 1974; 12: 75-143.